组织中的细胞有着特定的空间排列方式，其结构变化是多种疾病的发病基础。空间组学技术可实现对组织结构的高分辨率分子特征分析，而将这些特征模式与临床结局建立关联仍面临挑战。
为弥补这一空白，德国海德堡大学团队提出了一种可解释图神经网络模型SpaCEy（Spatial Clinical Explainability）。该模型能够在空间蛋白质组学数据集中识别可预测临床结果的连续空间区域和分子特征，并在肺癌和乳腺癌队列中进行了验证。与依赖预定义细胞类型标签或聚类作为模型输入的方法不同，SpaCEy根据分子标志物表达将组织建模为空间图，可直接从测得的细胞特异性标记物丰度中识别出共享的连续空间模式，实现组织结构与临床分层之间的连接。
主要研究内容及结果
SpaCEy模型架构和分析工作流程
SpaCEy的模型输入为单细胞水平的蛋白质丰度测量值，以空间图的形式表示；临床结果用作监督标签，且临床注释仅保留用于描述性及后续解读。SpaCEy集成了一个解释模型，根据分子标志物表达将组织建模为空间图，且无需使用预定义的细胞类型标签或解剖区域作为模型输入，其嵌入向量能够捕捉细胞间关系及分子依赖性，从而获得有关组织结构及疾病分子决定因素的可解释洞察。
SpaCEy的一个关键创新之处在于其能够生成可解释的空间连续区域，从而揭示临床结果中具有空间特异性的分子驱动因素。基于所识别的分子和空间特征，SpaCEy提供了一个数据驱动的框架，用于理解肿瘤微环境结构与功能的异质性，并有助于实现更精准的患者分层（图1）。
图1.SpaCEy模型架构与分析工作流程。
识别与肿瘤进展相关的空间蛋白质
及细胞模式
研究团队将SpaCEy应用于已发表的416例肺腺癌（LUAD）患者细胞数据（图2）。对关键节点（由解释模块选出的、作为模型信息性空间区域的一部分的细胞群）中标志物丰度的分析显示，有进展与无进展的LUAD患者之间存在着不同的免疫微环境及肿瘤相关特征（图2c）。例如，无进展患者组织中可见HLA-DR与CD4高表达区域，且上皮源性癌细胞标志物泛细胞角蛋白呈轻度上调；FOXP3、CD163、组蛋白H3及DNA1在进展组的关键节点中均富集，FOXP3、CD163已被证实与侵袭性LUAD结构及不良预后相关。
SpaCEy聚焦于上述癌症-免疫细胞相互作用区域（图2d）。CD163+肿瘤相关巨噬细胞在高级别肿瘤中富集，并与FOXP3+调节性T细胞显著共定位；在疾病进展相关的区域中，SpaCEy鉴定出CD163−巨噬细胞存在此前未被描述的富集现象；无进展肿瘤中则显示出T细胞、B细胞数量增加的区域。进一步评估发现，与无进展相关的T细胞信号部分定位于肿瘤微环境。以上结果表明，SpaCEy能够识别与肿瘤进展相关的临床相关区域，并具备揭示新空间模式的潜力。
图2.肺腺癌进展相关的空间与细胞模式。
对乳腺癌患者进行分层
SpaCEy还被应用于覆盖多种临床亚型和癌症分期的乳腺癌队列（JacksonFischer数据集）。聚类分析显示，患者被划分为三个与亚型无关的组别，呈现出不同的生存分布（图3）。聚类0为高生存率患者，且方差较大，其中HR+HER2+样本比例最高（45.7%），TNBC样本比例最低（22.7%）。聚类2为低生存率患者，其中TNBC样本比例最高（41%），HR+HER2+样本比例最低（12.4%）。
研究分析了能够区分高生存率与低生存率患者亚群的空间连续性蛋白表达谱（图3c），其中Slug、Ki-67、CD3及c-Myc在低生存率患者中呈现局部性表达，这些标志物与乳腺癌进展相关。SpaCEy能够突出显示组织切片中空间分布的关键区域，经组织水平筛选后，Slug与c-Myc的丰度在局部区域显著升高（图3c），表明相关标志物信号不仅可在整体水平检测到，更在单个组织样本的关键区域内呈现空间有序分布。
关键节点组成分析发现，这些节点分布于多个组织区室中，平均占比分别为：肿瘤区室55.2%、间质区室 29.3%、免疫区室 13.5%及血管区室2.0%，表明SpaCEy识别的区域并不局限于单一区室，而是涵盖了主要涉及肿瘤与间质环境的、与预后相关的局部组织结构，并包含免疫及血管系统。
图3.JacksonFischer乳腺癌队列中的生存相关空间模式。
此外，SpaCEy还能解释乳腺癌临床亚型中患者生存情况的异质性。例如，在HR+HER2-亚组中，Ki-67、Slug和c-Myc在低生存率样本中的高表达，凸显了这些蛋白在乳腺癌总体肿瘤增殖和进展过程中的核心作用。
在另一独立乳腺癌队列METABRIC数据中，SpaCEy探究了患者生存率与空间分辨蛋白质组学特征之间的关系，证实了蛋白质丰度、肿瘤细胞组成与患者生存结局之间的关联，并展示了SpaCEy模型能够持续识别预后模式的能力。
利用空间分辨率数据提升预测性能
研究团队利用上述两个乳腺癌数据集，将SpaCEy与其他未考虑空间信息的机器学习方法进行对比：Fast Survival SVM、Random Survival Forest、Gradient Boosting Survival Analysis以及CoxPH（图4）。SpaCEy模型在两个数据集上均表现出最高且最稳健的性能，表明其在不同队列之间具有良好的泛化能力。
在JacksonFischer数据集中，SpaCEy的平均性能达到0.720±0.061，优于其它模型；相比CoxPH的最佳基线方法实现了显著提升，增幅达0.102，相对改进16.5%。在METABRIC数据集中，SpaCEy的平均性能为0.688±0.038，显著优于所有基线方法；相比CoxPH基线的表现提升了0.118，实现了20.7%的相对提升。与基线方法相比，SpaCEy的标准差更低，表明其在两个数据集上都具备更稳定可靠的预测能力。
图4.与非空间基线方法的比较。
此外，研究团队将SpaCEy应用在结直肠癌队列CODEX数据中，从中学习预测性空间表达，其AUPRC指标达到0.846±0.026，表明该模型可以在独立的CODEX数据中训练，并保持性能稳定。这一结果在后续跨批次实验中得以稳定保持。
结 语
该研究提出的SpaCEy模型能够识别与临床结局相关的空间组织区域。在肺癌空间蛋白质组队列研究中，SpaCEy成功识别出与疾病进展相关的空间分布及蛋白质表达模式。在多个乳腺癌蛋白质组学数据集中，SpaCEy模型能根据总生存期对患者进行分层，既涵盖跨既定临床亚型分析，也包含亚型内分析，并突出揭示支撑该分层结果的关键蛋白质标志物。
总之，SpaCEy可将空间组织结构与临床结果关联，并在性能与可解释性之间取得了平衡，凸显了其作为多疾病发现工具的潜力，为探索组织结构和细胞相互作用如何影响疾病进展及患者生存率提供了新思路。
原文信息：
Rifaioglu, A.S., Ervin, E.H., Sarigun, A. et al. SpaCEy links spatial tissue patterns to clinical outcomes using explainable graph neural networks. Nat Commun 17, 10232 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-77924-z
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