2026年9月30日，复旦大学附属华山医院迟喻丹、陈亮和华东师范赵加旭团队在《Nature》发表了题为《Osteoclasts intercept meningeal lymphatic paths for dural metastasis》的研究。硬脑膜转移是晚期乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤的严重并发症，肿瘤细胞浸润硬脑膜并常伴随颅骨结构改变，临床认识有限。研究团队建立了稳定的硬脑膜转移小鼠模型，结合患者影像、单细胞RNA测序、双光子活体成像和药物干预，分析了破骨细胞、脑膜淋巴管和免疫微环境之间的相互作用。
患者头颅CT显示，硬脑膜转移灶邻近颅骨出现局灶性变薄和溶骨，脑转移和软脑膜转移患者大多没有这种改变，脑膜瘤患者则更多表现为局部骨质增厚。研究团队用4T1细胞经过三轮硬脑膜内适应和一轮颈动脉注射筛选，获得了倾向硬脑膜定植的4T1-DM细胞，并在接种12天后看到96.6%左右的生物发光信号位于脑膜。小鼠micro-CT和H&E染色确认，肿瘤邻近颅骨明显变薄，远离肿瘤的区域保持正常，4T1-LM模型没有类似变化。硬脑膜淋巴管密度没有明显增加，并且LYVE1阳性管腔出现扩张、局部囊泡和损伤，脑脊液示踪剂向深颈淋巴结的引流明显减少。
单细胞RNA测序显示，硬脑膜转移的免疫格局发生明显改变，单核巨噬细胞比例升高，破骨细胞只出现在硬脑膜转移样本中。硬脑膜T细胞中CD8阳性细胞比例增加，并且耗竭相关基因和PD1/TIM3蛋白上调，离体刺激后IFNγ和TNF共产生能力没有提高。破骨细胞分为两类，大型多核破骨细胞位于颅骨与肿瘤界面，较小的瘤内TRAP阳性细胞分布在肿瘤核心，活体追踪和5-FAM-ZOL标记显示瘤内细胞可由界面破骨细胞分裂产生。唑来膦酸抑制破骨细胞后，脑膜淋巴管结构恢复，示踪剂引流改善，CD8阳性T细胞扩增且耗竭降低，肿瘤生长受抑并延长生存，清除CD8阳性T细胞或结扎深颈淋巴结会取消这些疗效。
研究团队在候选淋巴重塑因子中锁定ANG2，它的表达局限于硬脑膜转移微环境中的破骨细胞，界面破骨细胞全部表达ANG2，约35.9%的瘤内TRAP阳性细胞也表达ANG2，股骨破骨细胞和非肿瘤硬脑膜没有这种表达。给唑来膦酸处理的硬脑膜转移小鼠补充ANG2，脑膜淋巴管重新出现扩张、囊泡和损伤，示踪剂向深颈淋巴结的引流下降，CD8阳性T细胞耗竭增加，肿瘤生长加快并且生存缩短。通过AAV在Ctsk阳性细胞中敲低Angpt2，可以增强淋巴引流，降低肿瘤负荷并延长生存。脑膜淋巴内皮细胞RNA测序显示，ANG2补充下调核苷酸代谢相关通路，PDGF-BB没有类似作用。
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