哈密地处今天新疆东部，是中原通往西域的交通要道，自古被誉为“西域门户”。元朝末年，哈密由蒙古肃王后裔掌控。明朝建立之后，朱元璋着力经营西北，将哈密视为隔绝漠北蒙古、把控西域的战略支点。从洪武年间到永乐时期，明朝多次出兵征讨哈密，最终设立哈密卫，纳入明朝羁縻统治体系。哈密的得失，也成为明朝西北边防兴衰的重要缩影。
洪武十三年，明太祖朱元璋派遣都督濮英率军西进，第一次进军哈密。此时哈密由蒙古兀纳失里占据，他表面上向明朝遣使纳贡，实则阻断西域商旅，扣押往来使者，阻止西域诸国和明朝通商。明军抵达哈密城下，兀纳失里畏惧明军兵锋，弃城逃跑。濮英收复哈密之后，本打算继续向西推进，却在回师途中遭遇伏击，兵败身死。此战之后，明朝暂时没有在哈密长期驻军，兀纳失里重回哈密，继续掌控当地。
洪武二十四年，兀纳失里再次阻拦西域朝贡使团，朱元璋决意再次出兵。明军由刘真、宋晟统帅，长途奔袭哈密。大军连夜急行军，突然包围哈密城池。兀纳失里没有料到明军会再度远征，仓促之间无法组织有效抵抗，带领少数骑兵突围逃走。明军攻破哈密城，俘获哈密王公、官员、部众一千多人，缴获大量牲畜物资。经此一战，兀纳失里势力遭受重创，不得不向明朝上表臣服，恢复朝贡。
永乐初年，朱棣继承明太祖经营西北的策略。为稳固对西域的管控，明朝册封哈密当地蒙古首领安克帖木儿为忠顺王。不久安克帖木儿被瓦剌刺杀，明朝又派遣汉人官员协助管理哈密，在当地正式设立哈密卫。哈密卫属于羁縻卫所，官员大多由当地部族首领担任，保留原有部族习俗，但是必须服从明朝调遣、按时朝贡，承担守卫西域门户的任务。哈密卫与沙洲、赤斤、罕东等卫共同构成明朝西北关外防御体系，隔绝东察合台汗国、瓦剌等势力。
不过哈密的局势始终动荡不安。当地蒙古贵族派系林立，内部权力争斗不断。瓦剌崛起之后，多次入侵哈密，挟持忠顺王，劫掠百姓。明朝多次出兵、遣使调解，扶持亲明的哈密首领。到成化年间，吐鲁番势力日渐强大，持续进攻哈密。成化九年，吐鲁番攻破哈密城，占据哈密。明朝派兵支援哈密，几经拉锯，一度收复哈密。但吐鲁番反复袭扰，哈密数次失陷。
明朝在哈密的统治模式有明显短板。哈密卫没有大规模常驻明军，依靠本地部族武装防守。一旦外部强敌压境，本地部族容易动摇。明朝距离哈密路途遥远，粮草转运成本极高，大规模远征难以持续。正德、嘉靖年间，朝廷内部对于是否继续耗费财力收复哈密产生巨大争议。最终明朝放弃哈密，退守嘉峪关。
明朝对哈密长达百年的经营，有重大历史意义。设立哈密卫的百余年间，保障了丝绸之路东段的通畅，西域各国使节、商人经由哈密进入中原，促进中原与西域的经济文化交流。明朝通过哈密牵制蒙古各部，有效稳定西北边疆。哈密的放弃，也标志着明朝势力逐步退出西域，西北防线向内收缩。
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