Cell重磅发现：肠道菌群代谢物对CAR-T细胞疗法具有相反作用|代谢物|免疫|微生物|细胞治疗|肠道菌群

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T 细胞疗法已彻底改变了血液系统肿瘤的治疗格局，但仍有近一半患者出现复发或疾病进展。越来越多的证据表明，肠道微生物组和抗生素暴露是影响临床结局的关键调控因素。

近日，德国雷根斯堡大学医院的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Opposing functions of gut immunomodulatory metabolites on CAR-T therapy 的研究论文。

该研究表明，肠道菌群来源的免疫调控代谢物（IMM）对于CAR-T 细胞疗法具有相互拮抗的相反作用，例如，短链脂肪酸（尤其是戊酸）可增强 CAR-T 细胞的适应性、代谢功能及抗肿瘤活性，而吲哚代谢物则会损害 CAR-T 细胞功能。

CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中实现了免疫治疗的重大突破，对难治性患者可达到高达80%的完全缓解率。然而，仅有约50%的患者能维持长期缓解，且许多患者会出现严重毒性反应。识别并调控影响 CAR-T 细胞疗法疗效和副作用的关键因素，是进一步改善患者预后的关键所在。

肠道微生物组对全身免疫具有深远调控作用，进而可能影响 CAR-T 细胞的扩增、持久性和毒性。因此，一种称为肠道菌群失调（Intestinal Dysbiosis，简称ID）的有害肠道微生物组紊乱过程，其特征为共生有益菌减少和致病菌过度生长。这种情况通常由广谱抗生素引起，而接受 CAR-T 细胞疗法的患者中超过 20% 会使用此类药物。肠道菌群失调会损害多种免疫治疗手段，包括免疫检查点抑制剂（ICI）、异基因干细胞移植（allo-SCT）以及 CAR-T 细胞疗法。

最近的研究表明，肠道来源的免疫调控代谢物（IMM）可直接影响免疫治疗的效果。其中，由肠道共生厌氧菌产生的短链脂肪酸（SCFA）、三甲胺 N-氧化物（TMAO）和次黄嘌呤核苷与 CAR-T 细胞治疗效果的改善相关。

尽管已有许多研究探讨了有益共生代谢物在免疫治疗中的作用，并且关于 CAR-T 细胞疗效的文献日益增多，但细菌代谢物可能具有多样的免疫调控效应，而目前尚无研究探讨微生物代谢物作为肠道菌群失调特征所带来的有害影响。

在这项最新研究中，研究团队对接受 CAR-T 细胞治疗的患者进行了宏基因组测序及肠道和血清代谢物谱分析，全面研究了其肠道微生物群。结果表明，免疫调控代谢物（IMM）对CAR-T 细胞治疗具有相互拮抗的相反作用，并且相比单一细菌分类群，能更准确地预测治疗效果。这些发现对于开发基于微生物群的策略以增强 CAR-T 细胞治疗具有重要意义。

具体来说，研究团队在德国三家医疗中心的 129 名癌症患者队列中，通过宏基因组测序和靶向质谱分析发现，在接受 CAR-T 细胞治疗前，短链脂肪酸（尤其是戊酸）水平降低与疾病进展风险增加相关。相反，吲哚代谢物（包括吲哚-3-甲醛、吲哚-3-乙酸）以及支链脂肪酸异戊酸的高水平则与不良预后相关。

在人源和小鼠 CAR-T 细胞模型中的功能验证表明，补充戊酸可增强 CAR-T 细胞功能从而减少肿瘤生长，吲哚-3-甲醛会损害 CAR-T 细胞功能从而促进肿瘤生长，而异戊酸则虽然增强 CAR-T 细胞功能，但会促进肿瘤生长。