近日，J Exp Med杂志发表了题为：UA-30 mitigates systemic aging and motor decline by inhibitingRalAsignaling in naturally aged mice的文章，研究团队基于尿石素A（urolithin A, UA）骨架设计合成了一系列结构类似物，并优选出候选化合物UA-30。该化合物在自然衰老小鼠中展现出改善运动功能、减轻肌肉萎缩与纤维化、延缓系统性衰老并延长寿命的效果；机制上，UA-30直接靶向小GTP酶RalA，抑制RalA-JNK-Smad促纤维化信号，并改善线粒体功能。
UA虽被报道可改善线粒体功能和年龄相关肌肉衰退，但其水溶性差、口服生物利用度低、代谢快，临床转化受限。研究团队通过酚羟基衍生化、引入含氮杂环及成盐优化，合成了约80个UA类似物，最终获得UA-30。药代动力学显示，UA-30口服吸收快，在骨骼肌中富集良好，且血浆中几乎检测不到其转化为UA，提示其主要以原型发挥药理作用；初步安全性评价也显示其耐受性良好。
在18.5月龄自然衰老小鼠中，研究团队给予UA-30口服治疗10周。结果显示，UA-30显著改善衰老小鼠的爬杆、挂线、抓力、转棒、跑台耐力及步态等运动指标，部分指标优于阳性对照D+Q。进一步分析发现，UA-30可降低肌肉衰老标志物p16、p21，增加相对端粒长度，并使肌肉DNA甲基化年龄回退约1.1个月；同时改善衰弱表型，延长中位生存期。在肌肉病理方面，UA-30增加腓肠肌、胫骨前肌和肱三头肌质量及肌纤维横截面积，降低萎缩相关基因MuRF-1、Atrogin-1表达，减少Masson染色和纤连蛋白阳性纤维化面积，并促进肌生成相关标志物表达。
为解析机制，研究团队采用热蛋白质组分析（TPP）筛选UA-30潜在靶点，从2560个候选蛋白中锁定RalA，并通过SPR、CETSA和分子对接验证UA-30与RalA的直接结合。UA-30可抑制RalA-GTP活性，进而阻断JNK-Smad促纤维化轴，减少Smad核转位及纤连蛋白、I型胶原、α-SMA等纤维化基因表达；同时，UA-30改善衰老肌肉线粒体功能，提高ATP水平和线粒体膜电位，降低MDA和线粒体ROS。AAV介导的持续激活型RalA（G23V）过表达可显著抵消UA-30的抗纤维化、抗衰老及运动改善作用，进一步证明RalA是其功能靶点。
综上，该研究开发了具有成药潜力的UA-30，并揭示RalA是衰老相关肌肉纤维化和线粒体功能障碍的重要调控节点。UA-30通过抑制RalA信号，同时缓解肌少症和系统性衰老，为衰老及年龄相关运动衰退提供了新的候选药物和潜在靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20260071
制版人：十一
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