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研究表明，HER2状态在治疗压力下具有高度动态性，重复活检指导下的精准序贯治疗是改善患者生存的关键。
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性是晚期胃癌（GEA）的一个明确治疗靶点。自ToGA试研究以来，曲妥珠单抗联合化疗已成为一线标准方案，显著改善了这部分患者的生存预后。随后，KEYNOTE-811研究的阳性结果，更是将一线治疗推向了“化疗+曲妥珠单抗+免疫检查点抑制剂”的强力组合时代[1,2]。然而，在临床实践中，一个长期存在的困境是：一线治疗进展后，是否应继续使用抗HER2治疗？此前的多项尝试，如将拉帕替尼、T-DM1等药物用于二线，或在一线进展后继续使用曲妥珠单抗（即“跨线”治疗），均未能在大型随机对照试验中取得一致的生存获益[3-5]。这暗示着，仅仅依赖初次诊断时的HER2阳性状态来指导后续治疗可能存在严重缺陷。多项研究提示[3]，在曲妥珠单抗的选择压力下，肿瘤细胞可能会通过多种机制导致HER2表达下调或丢失，使得原本“阳性”的肿瘤转变为“阴性”或“低表达”状态，从而丧失了继续接受抗HER2靶向治疗的生物学基础。
发表于ESMO Gastrointestinal Oncology的这篇综述[6]，正是立足于这一关键临床困境。文章系统梳理了HER2状态在治疗过程中的动态演变证据，并基于最新的重磅临床研究结果，提出了一个以“动态再评估”为核心的精准治疗框架。该框架的核心价值在于，它明确了二线治疗选择不应再基于存档的病理组织，而必须基于疾病进展时肿瘤的真实生物学状态，从而为临床医生提供了清晰、可操作的决策路径，解决了长久以来关于“曲妥珠单抗跨线治疗”的争议。我们将对该综述的核心内容进行深度解析，以飨读者。
研究结果
多组研究数据显示，一线曲妥珠单抗治疗进展后，约有30%至70%的患者会失去HER2阳性表达（即转变为IHC 2+/ISH-、IHC 1+或IHC 0）。这种“HER2丢失”现象被认为是治疗驱动的克隆选择结果，即对HER2信号依赖程度低的亚克隆在治疗压力下被筛选出来并成为优势群体。这一生物学转变，从根本上解释了为何简单延续HER2信号通路阻断的策略（如T-ACT研究中继续使用曲妥珠单抗）未能取得成功，因为获益人群被极大地稀释了。
图1 一线曲妥珠单抗治疗后人表皮生长因子受体2状态的动态变化。
正是基于对这一动态变化的认识，后续的关键性临床试验在设计上做出了调整。DG04研究明确要求入组患者必须在含曲妥珠单抗一线治疗进展后，通过重复穿刺活检证实其肿瘤仍保持HER2阳性，才能接受新型抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的治疗。这一严格的入组标准确保了治疗人群的精准性。结果显示，在经活检证实的持续HER2阳性患者中，二线使用T-DXd相比标准疗法（紫杉醇联合雷莫西尤单抗）展现了显著的生存优势，中位总生存期（OS）达到14.7个月，显著优于对照组的11.4个月（风险比HR=0.70，P=0.0044），同时客观缓解率（ORR）从29.1%提升至44.3%。这些数据确立了T-DXd作为此类患者首选二线治疗的地位。
如果重复活检显示HER2已转为阴性，研究指出，治疗应转向不依赖于HER2靶点的方案。紫杉醇联合雷莫西尤单抗是这一情境下的合理策略。对于无法进行重复活检的患者，这是一个巨大的临床决策挑战。由于T-DXd的疗效直接与HER2表达挂钩，在未知HER2状态的情况下使用缺乏证据支持。
有趣的是，该研究还探讨了HER2丢失是否为永久性改变。通过回顾DG01等后线试验的证据，文章提出了HER2状态可能是一个“动态生物状态”的概念。在DG01中，即便多数患者未进行进展后活检而直接接受T-DXd三线或后线治疗，T-DXd依然展现出抗肿瘤活性。因此，对于一线治疗后HER2丢失的患者，建议在三线治疗前应再次进行HER2状态的评估。
除了HER2表达水平的动态变化，研究总结了导致曲妥珠单抗和T-DXd耐药的复杂机制。这包括旁路信号通路的激活（如MET、EGFR、FGFR2扩增，PI3K/MAPK通路改变）、细胞周期基因（CCNE1）扩增，以及肿瘤微环境的改变。特别值得关注的是，研究发现CLDN18.2阳性在T-DXd治疗的HER2阳性患者中可能与更差的预后相关，这提示了肿瘤的谱系可塑性和空间异质性在耐药中的重要作用。这些发现共同描绘了一幅远比“HER2丢失”更为复杂的耐药图景，表明未来的治疗策略将需要从单一靶点转向结合分子分型、微环境调控的“定制化”组合方案。
总结
该综述清晰地勾勒了HER2阳性晚期胃癌在后曲妥珠单抗时代的管理新范式。其核心结论在于：HER2状态是动态变化的，治疗决策必须基于进展时肿瘤的当前状态，而非过去。重复组织活检是指导后续治疗的金标准。如果活检证实HER2持续高表达，德曲妥珠单抗是2026·CSCO 胃癌诊疗指南Ⅰ级推荐的二线方案。这一临床实践的重大转变强调了以肿瘤实时生物学为指导的动态、精准治疗理念。同时，也为我们指明了未来研究的核心方向，包括：验证基于循环肿瘤DNA（ctDNA）等液体活检技术动态监测HER2状态的有效性；深入研究HER2丢失与重新出现的机制和规律；以及探索针对不同耐药机制的序贯治疗和联合治疗策略。这些探索将进一步优化治疗路径，为患者带来更持久、更精准的生存获益。
参考文献
[1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial.Lancet. 2010;376:687-697.
[2] Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023;402:2197-2208.
[3] Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, phase II study of trastuzumab beyond progression in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38:1919-1927.
[4] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN—a randomized,phase III study. J Clin Oncol. 2014;32:2039-2049.
[5] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label,adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18:640-653.
[6] Ooki A, et al. Dynamic HER2 reassessment and precision sequencing after trastuzumab in HER2-positive advanced gastric cancer. ESMO Gastrointest Oncol. 2026 Jul 6;13(Pt B):100349.
审批编号：CN-194320 有效期至：2027-03-20
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