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肠道菌C. scindens与DCA，或成T1D免疫缓解的新突破口
整理｜易艾蓝
1型糖尿病（T1D）患者通常需长期依赖外源胰岛素治疗，部分患者可经历临床缓解期，但多数仍需胰岛素维持。免疫调节治疗是T1D的潜在治疗策略，但上游调控靶点尚不明确，且部分患者疗效存在异质性，仍是临床难点。在2026年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科医学团队带来一项研究，从肠道菌群角度探讨了T1D免疫缓解机制。
现场报告图
该研究提示，肠道共生菌Clostridium scindens（C. scindens，一种参与胆汁酸代谢的肠道梭菌）及其主要代谢产物脱氧胆酸（DCA）可能与一类高表达CD226共刺激分子、具有较强杀伤活性的细胞毒性T细胞亚群——CD226阳性CD8阳性T细胞（CD226+CD8+T细胞）存在关联：基线C. scindens丰度可能预测T1D患者两年内胰岛功能下降速率，DCA可能参与调控CD226+CD8+T细胞并影响T1D缓解。
从“终身胰岛素”到免疫缓解：为什么盯上肠道菌群？
T1D由自身反应性T细胞破坏胰岛β细胞所致，遗传与环境因素共同参与免疫耐受的崩溃。研究团队此前通过单细胞转录组学发现了T1D特异性CD226+CD8+T细胞细胞亚群，并阐明其调控缓解的内在机制，但该亚群的上游调控机制尚不明确。鉴于肠道菌群与T1D免疫应答密切相关，研究者采用横断面和纵向队列（缓解者与非缓解者），整合粪便宏基因组学（fecal metagenomics）、机器学习（machine learning）和非靶向代谢组学（untargeted metabolomics）等多组学数据，并结合细胞代谢组学、流式细胞术（flow cytometry）、RNA测序（RNA-seq）、体外干预实验及非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型，以探索菌群——代谢物——免疫细胞之间的潜在关联及可能的因果线索。
多组学锁定：缓解者富集C. scindens，基线丰度可预测胰岛功能下降
在这一研究框架下，研究团队首先从多组学层面寻找与T1D缓解相关的菌群和代谢特征。粪便宏基因组学分析显示，T1D缓解者肠道中C. scindens显著富集。进一步的机器学习分析提示，基线C. scindens丰度可能与T1D患者未来两年胰岛功能下降速率相关，并可能作为预测该速率的候选指标。非靶向代谢组学则发现，缓解者血清中C. scindens的主要代谢产物DCA水平显著升高。
上述菌群和代谢组学结果相互呼应：C. scindens在T1D缓解者中富集，其代谢产物DCA在缓解者血清中升高，且基线C. scindens丰度与未来胰岛功能下降速率相关。这提示，C. scindens及其代谢产物DCA可能与T1D缓解过程相关；基线C. scindens丰度或血清DCA水平，未来或有助于识别更可能保留胰岛功能的患者。
DCA是桥梁：体外调节CD8+T细胞，NOD小鼠口服可延缓T1D
上述发现仍属关联性证据，C. scindens和DCA是否直接参与调控T1D缓解，尚需功能实验进一步验证。体外实验中，DCA可影响CD8+T细胞CD226的表达与活性；而在NOD小鼠中，口服脱氧胆酸钠可显著降低CD226+CD8+T细胞比例，减轻胰岛炎，并延缓T1D进展。
需要指出的是，研究中体外结果表述为DCA“诱导”CD226表达和活性，而体内口服后观察到CD226+CD8+T细胞细胞比例下降，二者表型方向并不一致。这一差异可能源于体外单一细胞体系与体内复杂免疫微环境的差别，也可能与DCA的剂量、暴露时间、组织定位及间接免疫网络调控等因素有关。
此外，针对DCA如何影响CD226+CD8+T细胞，研究进一步展示了一个候选机制模型（图1）：DCA可能通过G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）—环磷酸腺苷（cAMP）—蛋白激酶A（PKA）—核因子κB（NF-κB）轴，并影响葡萄糖转运体1（GLUT-1）、糖酵解和三羧酸循环（TCA）等代谢节点，最终下调CD226并减少胰岛CD226+CD8+T细胞浸润，但该机制尚待进一步实验验证。
图1：“C. scindens—DCA—CD226+CD8+T细胞—T1D缓解”的候选机制模型
结语
总体而言，该研究为T1D缓解机制提供了新的探索方向：将既往聚焦于“免疫细胞内在调控”的视角，拓展至“肠道菌群—胆汁酸代谢—T细胞”这一更上游的调控层面。对内分泌科与糖尿病领域临床工作者而言，其潜在意义在于，未来或可通过检测C. scindens丰度、血清DCA水平对患者进行风险分层，并进一步探索口服DCA、TGR5靶向药物、益生菌或粪菌移植等干预策略。
但需要强调的是，该研究目前仍存在明显局限。其一，现有人体证据主要来自横断面和纵向队列的关联分析，尚不能确立C. scindens、DCA与T1D缓解之间的因果关系；其二，体外实验中DCA“诱导”CD226表达和活性，与NOD小鼠口服脱氧胆酸钠后CD226+CD8+T细胞比例下降的表型方向并不一致，提示体外与体内效应存在差异，其机制尚未阐明；其三，DCA的剂量、暴露时间、组织定位及安全性等问题尚缺乏系统评估；其四，NOD小鼠模型与人类T1D在免疫病理和疾病进程上仍有差异，动物实验结果不能直接外推至患者。
未来研究仍需前瞻性临床研究验证其因果性、剂量、安全性和长期获益，并进一步厘清体外与体内效应差异，推动从NOD小鼠走向T1D患者。
责任编辑丨柏柏
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