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TIGIT联合PD-1食管癌二线探索折戟
整理：静秋
目前，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂已成为晚期食管鳞癌（ESCC）二线标准治疗，但生存获益有限，存在未满足的临床需求。T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT）与PD-1共表达于CD8+T细胞，临床前研究提示双重阻断TIGIT与PD-1可能增强抗肿瘤活性。
近日，Nature Communications发表了由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华团队牵头的AdvanTIG-203 II期研究，评估ociperlimab联合替雷利珠单抗在程序性细胞死亡配体1（PD-L1）阳性晚期ESCC二线治疗中的疗效与安全性[1]。
图1：研究截图
PD-L1筛选人群中的免疫双靶点联合研究
AdvanTIG-203是一项II期、多中心、随机、研究者和患者双盲、申办方非盲试验，在中国、法国等多个国家及地区开展（NCT04732494）。
1、入组标准
年龄≥18岁，组织学确认ESCC，一线全身治疗后进展，按实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1有可测量病灶，中心实验室确认PD-L1肿瘤区域阳性（TAP）≥10%，美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）0-1。排除既往接受过抗PD-1/PD-L1/抗TIGIT治疗的患者。
2、分组方案
共125例患者按1：1随机分配：
A组（N=62）接受ociperlimab 900mg联合替雷利珠单抗200mg静脉输注，每3周一次；
B组（N=63）接受安慰剂联合替雷利珠单抗200mg，每3周一次。
分层因素包括ECOG PS（0 vs 1）、转移器官数（≤1 vs ≥2）和地区（亚洲vs非亚洲）。
3、研究终点
主要终点为研究者按RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括总生存率（OS）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）及安全性。探索性终点为生物标志物与疗效的关联分析。
ORR 30.6% 对20.6%，三大终点均未显著改善
截至OS最终分析数据截止日，A组中位随访10.0个月，B组7.8个月。两组基线特征总体均衡，但A组PD-L1 TAP≥25%比例更高（54.8% vs 38.1%），靶病灶直径总和中位数更大（45.6mm vs 31.0mm），这些基线差异可能对结果产生潜在影响。
1、主要终点：ORR未达统计学显著性
研究者评估的确认ORR在A组为30.6%（95%CI 19.6-43.7），B组为20.6%（95%CI 11.5-32.7），分层风险差为9.9%（95%CI -5.4至25.3），分层双侧p=0.2114，未达到预设的统计学显著性阈值（疗效边界为ORR差异>16.3%）。独立评审委员会（IRC）评估的ORR分别为32.3%和25.4%，方向一致。最佳总体缓解方面，IRC评估的完全缓解（CR）率A组更高（11.3% vs 6.3%），提示联合方案在深度缓解方面具有一定趋势。
图2：ORR 最终分析时的疗效终点（ITT人群分析集）
2、次要终点：OS与PFS均无显著差异
OS最终分析显示，A组中位OS为10.2个月（95%CI 7.9-19.5），B组为9.3个月（95%CI 6.4-14.8），分层风险比（HR）0.92（95%CI 0.58-1.45），单侧p=0.3620，无显著差异。PFS方面，两组中位PFS均为3.4个月，HR 1.07（95%CI 0.71-1.61），几乎完全重叠。
图3：最终分析中的OS（ITT人群分析集）的Kaplan-Meier数据图
DOR方面，研究者评估A组中位DOR为14.6个月，B组未达到。DCR（研究者）A组61.3% vs B组58.7%，CBR（研究者）A组33.9% vs B组30.2%，均未见显著差异。值得注意的是，B组替雷利珠单抗单药的ORR、OS和PFS与III期RATIONALE-302试验中PD-L1 TAP≥10%亚组的结果相当，验证了对照臂的可靠性。
3、亚组分析
总体人群ORR结果在大多数预设亚组中与总体趋势一致，但ECOG PS 0和白人种族亚组中未观察到一致趋势，样本量较小，结果仅为描述性。
4、探索性生物标志物分析：NK细胞特征或指明方向
PD-L1和TIGIT免疫组化（IHC）表达与A组相对B组的ORR改善关联有限，与OS或PFS获益无关联，这与CITYSCAPE研究中tiragolumab联合阿替利珠单抗的发现相似。
然而，RNA测序分析揭示了重要线索——更“炎症型”的肿瘤微环境（TME），表现为自然杀伤（NK）细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B细胞特征富集，与A组更好的临床结局相关。其中，NK细胞特征评分与A组的ORR、OS（交互p=0.0572）和PFS（交互p=0.0178）获益趋势相关。这一发现与既往tiragolumab联合阿替利珠单抗的研究结果一致，提示TIGIT在NK细胞上的表达可能是ociperlimab发挥作用的关键机制——通过检查点阻断和Fc-γ受体结合促进NK细胞活化，从而增强抗肿瘤活性。
安全性分析
截至OS最终分析，两组均有超过90%的患者发生至少1例治疗期间不良事件（TEAE）。治疗相关TEAE发生率A组66.1%，B组69.8%。最常见的治疗相关TEAE为甲状腺功能减退（A组17.7% vs B组15.9%）、贫血（11.3% vs 11.1%）和皮疹（11.3% vs 3.2%）。
≥3级治疗相关TEAE发生率A组25.8%，B组20.6%，最常见为肺炎、淋巴细胞计数下降和贫血。治疗相关严重TEAE发生率两组相当（21.0% vs 20.6%），导致治疗中断的发生率A组9.7%，B组7.9%。
免疫介导不良事件发生率A组50.0%，高于B组的33.3%；输注相关反应发生率A组11.3%，B组7.9%。治疗相关TEAE导致死亡：A组0例，B组2例（获得性气管食管瘘和原因不明死亡各1例）。总体而言，ociperlimab联合替雷利珠单抗耐受性良好，毒性可控，与两种药物已知安全性特征一致，未出现新的安全性信号。
临床启示
AdvanTIG-203是ESCC领域首个在二线免化疗背景下评估抗TIGIT联合抗PD-1的随机对照II期研究，ociperlimab也是继tiragolumab之后第二个进入ESCC临床开发的抗TIGIT药物。尽管主要终点未达到，但该研究提供了重要的临床证据和生物学洞察。
疗效未达预期的原因可能是多方面的：
首先，ESCC中TIGIT表达水平较低，且食管癌具有高度分子异质性；
其次，CD155（TIGIT的主要配体）在抗原呈递细胞和肿瘤细胞上仍可与其他受体相互作用，代偿TIGIT阻断并维持免疫抑制；
第三，A组患者基线肿瘤负荷更高（靶病灶直径总和中位数45.6mm vs 31.0mm），可能削弱联合治疗的应答；
此外，肿瘤免疫原性也可能影响疗效——既往研究显示“热肿瘤”（高ccTMB或FOXA1+/EYA2+）ESCC患者生存优于“冷肿瘤”患者。
生物标志物分析是本研究的突出亮点：炎症型TME和NK细胞特征富集可能预测ociperlimab联合治疗的获益，为未来精准筛选获益人群提供了方向。未来方向包括：在更早线治疗中评估ociperlimab、联合化疗和/或放疗、以及在生物标志物富集人群中开展研究。
小结
AdvanTIG-203研究表明，在PD-L1 TAP≥10%的不可切除局部晚期、复发或转移性ESCC二线治疗中，在替雷利珠单抗基础上加用ociperlimab未显著改善ORR、OS或PFS，但联合方案总体耐受性良好、毒性可控。该研究凸显了免疫检查点阻断的复杂性，而NK细胞特征和炎症型TME的探索性发现为TIGIT靶点在ESCC中的未来开发指明了方向。
参考文献：
[1] Wang F, Lin CY, Sun JM, et al. Ociperlimab and tislelizumab in advanced esophageal squamous cell carcinoma (AdvanTIG-203): a phase II study. Nat Commun. 2026.
本文来源：医学界肿瘤前沿
责任编辑：书池
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