第一作者：张锋、杨梦萍
通讯作者：谭斌，吴三
通讯单位：南方科技大学
论文DOI：10.1021/jacs.6c14557
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近日，南方科技大学谭斌讲席教授/吴三研究助理教授团队在JACS上报道了首例通过sp2杂化氮中心的催化对映选择性氯化反应构建新型轴手性N-氯代亚胺骨架的研究工作（图1）。反应在温和条件下进行，具有广泛的底物范围，能够以高效率、完全的Z-选择性以及优异的对映选择性控制获得阻转异构N-氯代二芳基亚胺。卤素种类对产物稳定性起着决定性作用，此外，DFT理论计算与控制实验相结合，进一步阐明了该反应的Z/E选择性及对映选择性起源。不仅如此，N-氯化亚胺阻转异构体的高度立体专一性转化进一步凸显了所开发方法的合成实用性，为直接获取优势的1-芳基异喹啉骨架提供了途径。
图1通过催化不对称sp2-N-氯化策略构建N-氯代亚胺阻转异构体
背景介绍
卤素原子不仅广泛存在于天然产物和药物中，还作为通用合成砌块应用于众多合成转化。其在立体生成碳中心上的普遍性，使C–X键的不对称构建成为合成化学中的重要研究主题。近年来，催化不对称卤化反应受到了众多有机化学家的广泛关注。然而，该领域的研究长期局限于通过构建碳卤键来实现碳中心手性及轴手性化合物的合成。相对于碳卤键，氮卤键的不对称构筑可以追溯至半个世纪以前，该策略主要用于合成氮中心手性氮杂环丙烷，但该研究始终面临着依赖过当量手性试剂以及对映选择性不理想等问题，主要原因是相较于碳中心手性，氮中心手性的构型稳定性以及氮-卤键的化学稳定性差，以及氮原子中心存在孤对电子，空间位阻更小导致立体控制难度增大。直到2025年，谭斌课题组才攻克了这一难题，该研究团队通过CPA催化的角度受限氮杂环丙烷的N-氯化反应解决了这一持续挑战（Nature 2025, 647, 897.），在实现了首例催化sp3-N的不对称卤化构建氮中心手性之后，该课题组进一步将研究目标转向了他们长期以来的研究方向–轴手性化学领域。谭斌教授团队长期耕耘于不对称轴手性化学，围绕优势轴手性骨架的构建和新型轴手性骨架的开发进行了系统的研究，取得了丰硕的研究成果（Acc. Chem. Res.2018, 51, 534.; Acc. Chem. Res. 2022, 55, 2920.; Chem. Rev. 2021, 121, 4805.; Nat. Catal.2024, 7, 483.）。近期他们在J. Am. Chem. Soc.上报道了轴手性芳基-亚胺骨架的催化不对称构筑（J. Am. Chem. Soc.2026, 148, 33959.），受到sp2-C–H卤化构建轴手性芳基卤代物的启发，该研究团队设计了通过sp2-N–H卤化来构建N-氯代轴手性亚胺的策略。
随着构建新型阻转异构体策略的不断发展及不对称卤化在该领域的应用日益广泛，作者设想亚胺的N-卤化可被重新定位为构建轴手性的立体选择性工具，而非用于生成构型稳定的氮中心。具体而言，在合理设计的二芳基取代亚胺骨架中，将卤素引入sp2杂化氮原子上，由此形成的N–X键可作为构象锁，锁定芳基–亚胺轴的取向，进而实现阻转选择性调控（图2）。近日，南方科技大学谭斌讲席教授/吴三研究助理教授团队报道了首例通过sp2杂化氮中心的催化对映选择性氯化反应构建新型轴手性N-氯代亚胺骨架的研究工作。该反应条件温和、底物适用范围广泛，能够以高效率、完全的Z-选择性和优异的对映选择性控制获得阻转异构N-氯代二芳基亚胺。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。
图2 杂原子中心的催化对映选择性卤化与亚胺阻转选择性sp2-N-氯化策略
结果讨论
图3 反应条件的优化
在确定最优反应条件后，该团队进一步考察了二苯甲酮衍生的亚胺类底物的适用范围（图4）。结果表明，苯环间位及对位带有不同给电子或吸电子取代基的亚胺底物均具有良好的官能团兼容性，大多数底物能以优异的产率和对映选择性转化为相应的N-氯代亚胺产物；其中，邻位甲氧基取代的底物反应性略有降低。此外，将苯环替换为噻吩环的亚胺底物亦可顺利转化为目标产物。随后，该团队对2,6-二取代苯基片段的普适性进行了系统考察，发现多数底物均能以良好至优异的产率和对映选择性获得N-氯代亚胺产物，且不同卤素、烯基等官能团均表现出良好的兼容性。
图4 二苯甲酮衍生亚胺的底物适用范围
图5 萘基苯基酮衍生亚胺的底物适用范围
为展示所开发策略的合成实用性，作者团队随后对阻转异构N-氯代亚胺产物的应用潜力进行了初步考察。首先，对代表性化合物7和21的构型稳定性进行了评估。结果表明，该类阻转异构N-氯代亚胺具有显著高的消旋化能垒，在甲苯中分别为33.0 kcal/mol和31.7 kcal/mol（图6）。随后，将合成14的反应放大至3 mmol规模，其反应效率与立体选择性控制均保持良好，凸显了该方案优异的可放大性，可作为获取光学富集阻转异构N-氯代亚胺的可靠手段。此外，该团队还实现了铑催化的N-氯代二芳基亚胺与乙酸乙烯酯的环化反应，能够以高立体专一性构建轴手性1-芳基异喹啉类化合物，该骨架作为优势阻转异构结构单元，在不对称催化及药物化学中具有广泛应用前景。进一步地，该研究团队还将该方法的实用性拓展至炔烃类底物。
图6 N-氯代亚胺的构型稳定性、克级合成及应用研究
随后，该团队尝试将该转化拓展至其他亲电卤化试剂。N-溴代丁二酰亚胺（NBS）可顺利给出相应的N-溴代亚胺1-Br；遗憾的是，该改动导致对映选择性几乎完全丧失（图7）。值得注意的是，1-Br在室温下于iPrOH中迅速发生消旋化，进一步的交换实验表明，N–Br键的不稳定性是导致消旋的主要原因。接下来，该团队将研究重点转向Z/E选择性，其是决定轴手性的另一关键因素。在无任何催化剂存在的条件下，S1与NCS的对照实验仍以>20:1的Z/E比给出N-氯代亚胺1，表明该选择性为底物内在控制，而非催化剂调控。为合理解释所观察到的Z-选择性，该团队进行了DFT计算，结果表明(E)-异构体的Gibbs自由能较(Z)-异构体1高4.1 kcal/mol。该团队机理研究的最后阶段聚焦于立体化学控制，为阐明该不对称N-氯化反应的催化模式，以亚胺S7为模型底物开展了一系列对照实验。此外，研究团队进一步开展了非线性效应实验，结果表明单分子催化剂参与立体决定步骤。鉴于该线性相关性与该反应体系同该团队此前所报道的CPA催化氮原子中心氯化反应的密切相似性，该团队提出了一个与其前期工作类似的双功能活化模式。
图7 机理研究与可能的活化模式
总结展望
综上所述，谭斌讲席教授/吴三研究助理教授团队报道了首例sp2杂化氮中心的催化对映选择性氯化反应。该转化条件温和、底物适用范围广泛，能够以高效率、完全的Z-选择性和优异的对映选择性控制获得阻转异构N-氯代亚胺。研究团队确立了该不对称转化的若干关键特征：卤素种类对产物稳定性起决定性作用，仅高电负性的氯方能有效赋予轴手性；该反应优先生成空间位阻较大的Z-构型N-氯代亚胺，而这对阻转异构手性的生成至关重要。此外，该立体化学诱导通过独特的远程模式运作，即从远离立体生成轴的位置实现构象控制。N-氯代亚胺阻转异构体的高度立体专一性转化进一步凸显了所开发方法的合成实用性，为直接获取优势1-芳基异喹啉骨架提供了途径。该工作为不对称杂原子官能化开辟了新途径，并有望为轴手性化学领域的进一步发展提供启示。
该工作的共同第一作者为谭斌课题组张锋博士和硕士研究生杨梦萍，博士研究生杨祎陈、李诚博士、研究助理教授吴三、研究副教授丁维益、研究教授向少华在数据收集、理论计算和论文整理方面做出了重要的贡献，谭斌讲席教授、吴三研究助理教授为该工作的通讯作者。
通讯作者简介
谭斌，南方科技大学理学院副院长、化学系讲席教授，博士生导师，国家自然科学杰出青年基金获得者（2024年获得延续资助）。2005年硕士毕业于厦门大学（导师：靳立人教授），2010年博士毕业于新加坡南洋理工大学（导师：钟国富教授），随后到美国Scripps研究所从事博士后研究（导师：Carlos F. Barbas III），2012年9月以准聘（Tenure-Track）副教授身份加入南方科技大学化学系，2018年2月晋升为终身正教授。主要从事基于有机催化的轴手性化学研究，以通讯作者身份在国内外学术期刊上发表高水平论文100多篇，其中包括2篇Science、1篇Nature、5篇Nature Chemistry、5篇Nature Catalysis，受邀在Accounts of Chemical Research、Chemical Reviews、Nature Catalysis和Chem上撰写综述与展望，总引用次数过万。主编Wiley出版的《轴手性化学》专著。曾获得科学探索奖、世界华人有机化学奖、中国化学会青年手性化学奖、广东省自然科学一等奖、药明康德生命化学研究奖和亚洲新星讲座奖。目前担任《中国化学》副主编和《中国科学：化学》编委。
南科大谭斌教授团队诚招优秀博士研究生（快响行动）
研究方向: 不对称轴手性化学，有机小分子催化及不对称多组分反应
申请条件：
满足《南方科技大学2026级博士研究生招生简章》中博士生报考基本条件，且满足下列条件之一：
1. 本科、硕士均毕业于国内外高水平大学或重要科研院所。
2. 海外一流高校本科毕业生，本科高校原则上需同时入围THE、U.S.News、QS、ARWU主流世界大学排行榜前100名，本科GPA不低于3.5（满分4分制）
申请程序：
详情请参考学校招生信息。（https://gs.sustech.edu.cn/#/admission/detail?current_child_id=86&id=96&article_id=3574）
课题组介绍：
主要从事基于有机催化的轴手性化学研究，以通讯作者身份在国内外学术期刊上发表高水平论文100多篇，包括2篇Science、1篇Nature、5篇Nature Chemistry、5篇Nature Catalysis等，受邀在Accounts of Chemical Research、Chemical Reviews、Nature Catalysis和Chem上撰写综述与展望，总引用次数过万。主编Wiley出版的《轴手性化学》专著。曾获得科学探索奖、世界华人有机化学奖、中国化学会青年手性化学奖、广东省自然科学一等奖、药明康德生命化学研究奖和亚洲新星讲座奖。
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欢迎有志于从事有机合成研究的优秀博士生加入！有意向者请将pdf格式的详细简历及代表论文发到：谭斌老师:tanb@sustech.edu.cn
课题组近年代表性文章：
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3. Jian Zhang, Peiyuan Yu, Shao-Yu Li, He Sun, Shao-Hua Xiang, Jun Wang, Kendall N. Houk*, Bin Tan*. Asymmetric phosphoric acid–catalyzed four-component Ugi reaction. Science 2018, 361, eaas8707.
4. Jin-Teng Che, Wei-Yi Ding*, Hong-Bo Zhang, Yong-Bin Wang, Shao-Hua Xiang, Bin Tan*. Enantioselective synthesis of 2-substituted bicyclo[1.1.1]pentanes via sequential asymmetric imine addition of bicyclo[1.1.0] butanes and skeletal editing. Nat. Chem.2025, 17, 393.
5. Quan-Hao Wu, Meng Duan, Yu Chen, Peiyuan Yu, Yong-Bin Wang*, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang, Kendall N. Houk*; Bin Tan*. Organocatalytic olefin C-H functionalization for enantioselective synthesis of atropisomeric 1,3-dienes. Nat. Catal. 2024,7, 185.
6. Ye-Hui Chen, Meng Duan, Si-Li Lin, Yu-Wei Liu, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang, Peiyuan Yu, Kendall N. Houk*, Bin Tan*. Organocatalytic aromatization-promoted umpolung reaction of imines. Nat. Chem.2024, 16, 408.
7. Shao-Hua Xiang, Wei-Yi Ding*, Yong-Bin Wang, Bin Tan* Catalytic atroposelective synthesis. Nat. Catal. 2024,7, 483.
8. Jun Wei, Jian Zhang, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang*, Bin Tan*. Modular enantioselective access to β-amino amides by Brønsted acid-catalyzed multicomponent reactions. Nat. Chem.2023, 15, 647.
9. Jian-Hui Mao, Yong-Bin Wang*, Limin Yang, Shao-Hua Xiang, Quan-Hao Wu, Yuan Cui, Qian Lu, Jie Lv, Shaoyu Li, Bin Tan*. Organocatalyst-controlled site-selective arene C–H functionalization. Nat. Chem.2021, 13, 982.
10. San Wu, Shao-Hua Xiang, Shaoyu Li, Wei-Yi Ding, Lei Zhang, Peng-Ying Jiang, Zi-An Zhou, Bin Tan*. Urea group-directed organocatalytic asymmetric versatile dihalogenation of alkenes and alkynes. Nat. Catal.2021, 4, 692.
11. Yong-Bin Wang, Peiyuan Yu, Zhi-Peng Zhou, Jian Zhang, Jun Wang, Shi-Hui Luo, Qiang-Shuai Gu, K. N. Houk*, Bin Tan*. Rational design, enantioselective synthesis and catalytic applications of axially chiral EBINOLs. Nat. Catal.2019, 2, 504.
12. Liang-Wen Qi, Shaoyu Li, Shao-Hua Xiang, Jun Wang*, Bin Tan*. Asymmetric construction of atropisomeric biaryls via a redox neutral cross-coupling strategy. Nat. Catal.2019, 2, 314.
13. Liang-Wen Qi, Jian-Hui Mao, Jian Zhang, Bin Tan*. Organocatalytic asymmetric arylation of indoles enabled by azo groups. Nat. Chem.2018, 10, 58.
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