近年来，以司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）为代表的GLP-1受体激动剂在肥胖及相关代谢性疾病治疗中展现出显著疗效。然而，GLP-1受体激动剂在降低食欲和体重的同时，也可能伴随恶心等胃肠道不良反应，部分患者因此中断治 疗【 1】。 因此，如何在维持GLP-1受体激动剂减重作用的同时，减少恶心、厌恶等不良反应，是进一步优化此类药物治疗的重要问题。
既往研究发现，脑干背侧迷走神经复合体（dorsal vagal complex，DVC）中的孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS）和最后区（area postrema，AP）均存在表达GLP-1受体（GLP1R）的神经元，激活NTSGlp1r与APGlp1r神经元均可抑制摄食，但仅APGlp1r神经元的激活会引起厌恶反应，这提示GLP-1信号介导的摄食抑制与厌恶效应可能涉及不同的神经环路【2, 3】。然而，NTSGlp1r与APGlp1r神经元在生理性摄食和体重调控中的作用，以及二者对GLP-1受体激动剂长期减重效应的具体贡献，仍不清楚。
近日，浙江大学邱维维团队、密歇根大学Martin G. Myers Jr.团队等在Journal of Clinical Investigation发表题为A single dorsal vagal complex circuit mediates the aversive and anorectic responses to GLP1R agonists的研究论文。研究发现，NTSGlp1r与APGlp1r神经元在生理性体重调控和GLP-1受体激动剂药理作用中的不同功能：NTSGlp1r神经元参与生理性摄食和体重调控，却不介导GLP-1受体激动剂介导的减重作用；相比之下，APGlp1r神经元同时介导其减重和厌恶效应，表明GLP-1受体激动剂的长期减重作用主要依赖APGlp1r神经元。
首先，该团队分别沉默NTSGlp1r与APGlp1r神经元，以观察两类神经元在生理性摄食和体重调控中的作用。结果发现，沉默APGlp1r神经元并不明显影响小鼠的摄食量和体重；而在高脂饮食条件下，沉默NTSGlp1r神经元使小鼠摄食量增加约25%，体重增长接近对照组的两倍。结合既往研究中只有APGlp1r神经元激活能够引起条件性味觉回避的结果，研究表明：NTSGlp1r神经元主要参与生理性饱腹和体重控制，而APGlp1r神经元则与厌恶相关反应。
随后，研究人员在全身Glp1r缺失的背景下，分别在AP或NTS中恢复GLP1R表达，以探究两类神经元是否能够介导GLP-1受体激动剂对摄食和体重的调控作用。单次给予利拉鲁肽（liraglutide，一种GLP-1受体激动剂）后，在NTS或AP中恢复GLP1R表达均可在短时间内减少摄食并延缓胃排空，说明NTSGlp1r与APGlp1r神经元均能介导利拉鲁肽的的急性摄食抑制和胃排空效应。基于这一结果，研究人员进一步探究两类神经元介导的急性摄食抑制能否在持续给药过程中转化为长期的摄食减少和体重下降。
在连续给予利拉鲁肽后，NTSGlp1r与APGlp1r神经元表现出明显不同的作用。在普通饮食小鼠中，仅恢复AP中的GLP1R即可产生与野生型小鼠相似的摄食和体重变化，而恢复NTS中的GLP1R则未引起明显变化。进一步在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，恢复AP中的GLP1R同样能够介导持续的摄食减少和体重下降，而恢复NTS中的GLP1R仍未能恢复利拉鲁肽的长期作用。这些结果表明，APGlp1r神经元介导了利拉鲁肽长期的摄食抑制和减重效应；相比之下，NTSGlp1r神经元虽然参与生理性摄食和体重调控，但对利拉鲁肽长期摄食抑制和减重效应的介导并不显著。
进一步使用司美格鲁肽（Sema）和替尔泊肽（TZP）进行验证后，研究人员观察到了相似的结果：两种药物均能在APGlp1r恢复小鼠中引起持续的摄食减少和体重下降，而在NTSGlp1r恢复小鼠中未观察到明显的摄食和体重变化。由此表明，Sema和TZP相较于Lira更显著的减重效应，并非由于其能够通过NTSGlp1r神经元中的内源性GLP1R发挥作用。
考虑到NTS中的GLP1R表达低于AP，研究团队进一步在NTSGlp1r神经元中过表达人源GLP1R，并使用能够特异激活人源GLP1R的药物AZD0186进行验证。尽管AZD0186能够激活这些NTS神经元，连续给药仍不能进一步降低摄食和体重，提示NTS中GLP1R表达量较低并不足以解释其无法介导GLP-1受体激动剂长期减重的现象。作者提出，NTS位于血脑屏障之后，而AP能够更加直接地接触循环中的药物，因此，相较于AP，循环中的GLP-1受体激动剂对NTS的可及性较低，可能是限制NTSGlp1r神经元介导药物长期减重效应的因素之一。
综上所述，该研究揭示了NTSGlp1r与APGlp1r神经元在生理性摄食调控和GLP-1受体激动剂药理作用中的不同功能：NTSGlp1r神经元参与生理状态下的摄食和体重调控，却未表现出对GLP-1受体激动剂长期减重效应的明显介导作用；APGlp1r神经元则同时介导GLP-1受体激动剂诱导的长期减重和厌恶效应。研究结果表明，GLP-1受体激动剂的长期减重作用并非通过NTSGlp1r这一非厌恶性摄食调控通路实现，并为进一步解析药物性减重与生理性摄食调控之间的神经环路差异提供了新的依据。
原文链接：https://doi.org/10.1172/jci193743
制版人：十一
参考文献
1. Malik ME, Falkentoft AC, Jensen J, Zahir D, Parveen S, Alhakak A, et al. Discontinuation and reinitiation of SGLT-2 inhibitors and GLP-1R agonists in patients with type 2 diabetes: a nationwide study from 2013 to 2021.Lancet Reg Health Eur.2023;29:100617.
2.Zhang C, Kaye JA, Cai Z, Wang Y, Prescott SL, Liberles SD. Area Postrema Cell Types that Mediate Nausea-Associated Behaviors.Neuron. 2021;109(3):461-72.e5.
3. Huang KP, Acosta AA, Ghidewon MY, McKnight AD, Almeida MS, Nyema NT, et al. Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion.Nature.2024;632(8025):585-93.
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