Brain｜肥大细胞如何把守卒中后的颅骨—脑膜—脑炎症关口|信号|肥大细胞|脑炎症|脑膜|颅骨|骨髓

缺血性卒中（ischaemic stroke）发生后，缺血缺氧迅速启动脑内的损伤应答，随后的炎症反应又会影响组织损伤和恢复。小胶质细胞、星形胶质细胞及血管相关细胞的活化，以及循环白细胞经脑血管进入受损组织，构成了理解这一过程的重要基础【1】。近年来，颅骨骨髓与脑膜之间的免疫联系逐渐受到关注。研究发现，颅骨骨髓具有区别于其他部位骨髓的分子特征，且颅骨炎症相关信号可随神经系统疾病发生变化【2】。这些进展提示，紧邻大脑的颅骨和脑膜也可能参与卒中后的免疫应答。然而，颅骨来源的免疫细胞如何到达脑内，它们与血液来源细胞各自贡献多大，又是否受到病灶位置和病程的影响，仍有待厘清。驻留在硬脑膜中的肥大细胞（mast cells）能够感知神经损伤信号并释放炎症介质，为理解这一局部免疫联系提供了切入点。

近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院许树茂团队在 Brain 在线发表题为 A mast cell gatekeeper for skull–dura–brain inflammation after stroke 的观点文章（Opinion）。文章围绕 Kothari 等人的实验研究，讨论硬脑膜肥大细胞如何连接卒中损伤信号、颅骨来源中性粒细胞募集与脑膜迁移限制，并将这一机制置于脑内常驻免疫、循环血液免疫和颅骨—脑膜免疫相互作用的框架中。作者进一步提出，明确细胞的连续迁移路径、梗死位置及人体适用条件，是判断这一炎症关口能否成为治疗靶点的关键。

此前，Kothari 等人的研究在小鼠卒中模型中发现，损伤相关的P物质（substance P）能够激活硬脑膜肥大细胞上的 Mrgprb2 受体，促使细胞发生脱颗粒（degranulation）【3】。脱颗粒是细胞内颗粒与细胞膜融合、迅速释放预先储存的组胺和蛋白酶等介质的过程，可以改变局部血管通透性和趋化环境。研究观察到，卒中后48小时，梗死侧硬脑膜肥大细胞的脱颗粒增加，而在 Mrgprb2 缺失小鼠中，这一变化减弱。该结果将神经损伤信号与硬脑膜免疫细胞活化联系起来，也提示肥大细胞可能参与调节后续炎症细胞的募集。

那么，肥大细胞活化如何影响中性粒细胞向脑内聚集？这一过程涉及信号素3A（semaphorin 3A，Sema3A）依赖的迁移限制。Sema3A 是一种分泌型导向信号，除参与轴突导向外，还可以向免疫细胞传递抑制迁移的信号。研究发现，卒中后野生型小鼠的软脑膜 Sema3A 减少，而 Mrgprb2 缺失小鼠中这一变化受到抑制；向后者枕大池给予 Sema3A 抑制剂，可使中性粒细胞由硬脑膜向脑内重新分布。离体实验进一步显示，肥大细胞裂解液能够切割完整的 Sema3A【3】。这些证据支持肥大细胞活化与 Sema3A 迁移限制之间存在功能联系，但尚未确定体内发挥作用的具体蛋白酶，也未指明每个细胞跨越的确切界面。

在此基础上，Brain 文章将这一机制概括为卒中后脑边界的功能性关口：P物质激活肥大细胞，局部介质释放与颅骨来源中性粒细胞募集相联系，Sema3A 依赖的迁移抑制随之减弱。图1展示了这一工作模型，同时也包含仍需进一步验证的跨脑膜迁移环节。

图1 肥大细胞调控卒中后颅骨—硬脑膜—脑炎症的工作模型。Mrgprb2 为小鼠受体，MRGPRX2 为人同源受体；图中跨脑膜的连续迁移路径仍待验证，干预相关结果来自小鼠模型。

要进一步理解这一关口，需要区分细胞的来源与迁移路径。Kothari 等人采用表达绿色荧光蛋白（green fluorescent protein，GFP）的颅骨移植物，在卒中后48小时于硬脑膜和受损脑组织中检测到标记中性粒细胞，而循环血液中的标记较少【3】。这些终点观察支持部分细胞来自颅骨骨髓，并在之后出现在脑内，但未连续记录它们如何抵达。细胞可能直接沿颅骨—脑膜边界进入脑组织，也可能先进入血液，再经脑血管募集。因此，直接的颅骨骨髓—硬脑膜—脑转移、常规血液—脑募集，以及颅骨骨髓—血液—脑转移，需要分别测量其相对贡献。

蛛网膜袖套出口（arachnoid cuff exit，ACE）为追踪跨脑膜路径提供了一个候选界面。这类结构位于桥静脉穿越蛛网膜屏障的部位；在实验性自身免疫性脑脊髓炎中，研究者已观察到其支持髓系细胞从硬脑膜进入蛛网膜下腔【4】。然而，卒中是否使用同一入口，以及细胞随后如何经过软脑膜和胶质界膜进入脑实质，仍缺乏连续示踪。作者因此强调，细胞来源不能单独确定其入脑路径，解剖距离也不能直接说明迁移速度。一个已经位于活化脑血管附近的循环中性粒细胞，与一个尚需离开颅骨骨髓并跨越多个脑膜界面的细胞，所经历的过程并不相同。目前尚无直接比较证明其中一条路线具有固定的速度优势。

梗死位置也是检验这一模型的重要条件。Kothari 等人采用40分钟短暂性大脑中动脉阻塞模型，形成累及皮质的梗死，但未量化病灶与软脑膜的距离或表面接触情况【3】。表面接触型皮质梗死紧邻脑膜，而局限于深部灰质、白质或脑干的病灶，则需要通过血管、脑脊液或神经信号等方式与颅内边界发生联系。两类病灶是否同样激活硬脑膜肥大细胞，所动员的颅骨细胞是否选择相同路径，都需要在体积匹配的梗死模型中进一步比较。

这一空间问题同样关系到临床研究。作者提出，可利用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确定病灶的表面接触情况及其与软脑膜的距离，并与颅骨或脑膜炎症测量进行配准。例如，18千道尔顿转位蛋白（18-kDa translocator protein，TSPO）的正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）可以提供区域炎症相关线索【2】。但这一信号无法判定中性粒细胞的来源或迁移轨迹，因而应作为空间相关指标解释。年龄也不能忽视：成年小鼠颅骨骨髓能够扩展并保持造血能力【5】，而人类颅骨骨髓会随年龄发生不同程度的脂肪化【6】。老龄患者颅骨免疫细胞的储量、反应性及动员能力，仍需直接测量。

在潜在干预方面，Kothari 等人发现，蛇床子素（osthole）能够减少野生型小鼠的炎症细胞聚集、梗死体积及神经功能缺损，并提高30天生存率；这些保护效应在 Mrgprb2 缺失小鼠中未见【3】。结果支持该模型中存在受体依赖的作用，但蛇床子素尚不能作为经过临床验证的高选择性人 MRGPRX2 干预药物。物种间受体差异、受体多态性和药物的其他作用，均可能影响转化判断【7】。此外，急性期减轻炎症损伤的效应，还需与后续清除坏死组织、血管重塑和修复阶段分开评价；广泛或持续的免疫抑制可能同时影响宿主防御与组织修复。

人体研究已经提供了部分相关线索。Kothari 等人在人的硬脑膜肥大细胞中检测到 Mrgprb2 的人同源受体 MRGPRX2，并发现接受去骨瓣减压手术的卒中患者硬脑膜中，肥大细胞脱颗粒较对照增加；卒中血清也可激活培养的人肥大细胞，其中一部分作用依赖P物质和 MRGPRX2【3】。这些结果说明人体存在相关受体和反应环节，但尚未直接量化颅骨来源中性粒细胞进入患者梗死脑组织的过程，也不能据此确定针对该通路的临床疗效。

综上所述，这篇文章将肥大细胞受体信号、颅骨骨髓细胞供给与脑膜迁移限制联系起来，为理解卒中后多个免疫区室的相互作用提供了框架。其启发在于进一步追问：颅骨—脑膜反应在何时、何地、通过何种路径参与脑损伤，又贡献了多大比例？后续需要结合来源标记、连续活体成像和分时采样，定量比较不同来源细胞的迁移过程，并在不同梗死位置及老龄人体中验证。只有补足这些证据，才能判断 MRGPRX2 是具有干预价值的治疗关口，还是主要反映特定炎症环境的标志。

汪茹（Ru Wang）为第一作者，朱龚意（Gongyi Zhu）为共同作者，许树茂（Shumao Xu）为通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awag328

制版人：十一

参考文献

1. Iadecola C, Buckwalter MS, Anrather J. (2020). Immune responses to stroke: mechanisms, modulation, and therapeutic potential. J Clin Invest, 130(6), 2777–2788. https://doi.org/10.1172/JCI135530

2. Kolabas ZI, Kuemmerle LB, Perneczky R, et al. (2023). Distinct molecular profiles of skull bone marrow in health and neurological disorders. Cell, 186(17), 3706–3725.e29.https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.009

3. Kothari R, Abdulrahim MW, Oh HJ, et al. (2025). A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis. Cell, 188(20), 5499–5515.e20.https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.045

4. Smyth LCD, Xu D, Okar SV, et al. (2024). Identification of direct connections between the dura and the brain.Nature, 627, 165–173. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06993-7

5. Koh BI, Mohanakrishnan V, Jeong HW, et al. (2024). Adult skull bone marrow is an expanding and resilient haematopoietic reservoir. Nature, 636, 172–181. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08163-9

6. Loevner LA, Tobey JD, Yousem DM, Sonners AI, Hsu WC. (2002). MR imaging characteristics of cranial bone marrow in adult patients with underlying systemic disorders compared with healthy control subjects. AJNR Am J Neuroradiol, 23(2), 248–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11847050/

7. Cao C, Roth BL. (2023). The structure, function, and pharmacology of MRGPRs. Trends PharmacolSci, 44(4), 237–251. https://doi.org/10.1016/j.tips.2023.02.002

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