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同样是长期加班、同样经历感情挫折、同样面对生活重压，为什么有人能慢慢走出来，有人却陷入抑郁、越陷越深？

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2026年10月3日，杭州师范大学黄智慧、王永杰团队在《Translational Psychiatry》上发表研究“Excitatory neuronal TIA1 in ventral hippocampal CA1 drives antidepressant-like effects via downregulation of Cacna2d1 signaling in mice”。

该研究发现，压力会下调腹侧海马CA1区CaMKIIα阳性兴奋性神经元TIA1表达；TIA1通过结合并抑制Cacna2d1 mRNA翻译发挥抗抑郁样作用；敲除该基因会损伤兴奋性突触传递、加重抑郁表型；药物或基因抑制Cacna2d1，可逆转TIA1缺失带来的抑郁样行为。

核心亮点速览

  • 压力下调腹侧海马兴奋性神经元中的TIA1蛋白

  • TIA1通过结合并抑制Cacna2d1 mRNA翻译，维护兴奋性突触功能

  • 敲除TIA1 → 兴奋性突触信号变弱 → 抑郁样行为加重

  • 加巴喷丁（Cacna2d1抑制剂）或基因敲低Cacna2d1可逆转抑郁表型

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敲除TIA1加重抑郁样行为

研究采用 LPS 炎症诱导、CUMS 慢性不可预知温和应激两种抑郁模型。

结果显示，小鼠海马 vCA1 区域神经元内 TIA1 蛋白显著下调，星形胶质细胞中 TIA1 无明显改变。构建全中枢 TIA1 条件敲除小鼠（TIA1Nestin-CKO），应激处理后，小鼠不动时间延长、糖水偏好下降，抑郁样行为加重。 进一步细胞亚型特异性敲除实验显示，选择性敲除 vCA1 CaMKIIα⁺兴奋性神经元 TIA1，可复现抑郁加重表型；而敲除星形胶质细胞的 TIA1 不会改变应激后抑郁行为。

电生理记录显示，TIA1 敲除小鼠经 LPS 处理后，vCA1 神经元微小兴奋性突触后电流频率显著下降，抑制性电流无明显变化，提示 TIA1 缺失主要损伤兴奋性突触传递，改变兴奋‑抑制平衡；在体光纤光度也证实 TIA1 敲除后神经元群体钙活动减弱。局部病毒实验证实该效应发生在 vCA1 脑区。

因此，压力下调vCA1兴奋性神经元TIA1；敲除TIA1损伤兴奋性突触传递、加重抑郁样行为；星形胶质细胞TIA1不参与。

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TIA1通过哪个下游分子发挥作用？

团队对小鼠 vCA1 开展 RIP‑seq，获取 TIA1 结合的 mRNA 集合；将该数据集与人源神经元 TIA1 RIP‑seq、重度抑郁障碍患者的单核 RNA 测序数据联合分析，筛选得到 8 个交集基因，重点关注钙通道辅助亚基编码基因Cacna2d1。

人类患者数据显示，兴奋性神经元中 TIA1 与Cacna2d1表达呈负相关。 RIP‑qPCR 验证 TIA1 蛋白可以结合Cacna2d1 mRNA。体内动物实验表明，vCA1 兴奋性神经元敲除 TIA1 后，Cacna2d1蛋白表达显著升高；体外 N2A 细胞过表达 TIA1 可下调 Cacna2d1，敲低 TIA1 则上调 Cacna2d1。体内外结果共同证明，RNA 结合蛋白 TIA1 能够负向调控Cacna2d1的表达。

因此，多组学筛选确认Cacna2d1为TIA1下游靶基因；TIA1结合Cacna2d1 mRNA并负向调控其表达。

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抑制Cacna2d1可挽救 TIA1 缺失导致的抑郁样表型

为验证 TIA1 的抗抑郁效应依赖抑制 Cacna2d1 信号，研究开展两类挽救实验：一是给予加巴喷丁（Cacna2d1 编码 α2δ1 亚基的药理学抑制剂），处理 TIA1CaMKIIα-CKO 小鼠，LPS 应激后，小鼠悬尾、强迫游泳不动时间降低，糖水偏好回升，抑郁样行为得到改善。二是在 vCA1 注射 AAV-shCacna2d1 病毒，局部敲低 Cacna2d1，同样能够逆转 TIA1 敲除带来的抑郁加重。 电生理检测发现，加巴喷丁处理可恢复 TIA1 缺陷小鼠受损的微小兴奋性突触后电流频率，修复神经元兴奋‑抑制平衡。

上述结果证明，TIA1 依靠下调 Cacna2d1 信号通路，维持 vCA1 兴奋性突触功能，进而发挥抗抑郁样作用。

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整体总结

该研究利用两种抑郁动物模型，证实压力会降低腹侧海马 CA1 区 CaMKIIα 阳性兴奋性神经元的 RNA 结合蛋白 TIA1 水平；TIA1 可结合Cacna2d1 mRNA 并抑制其表达，TIA1 缺失会损伤兴奋性突触传递，加重应激诱导的抑郁样行为；使用药物或者基因手段抑制 Cacna2d1，能够修复突触功能并逆转抑郁相关表型，明确 vCA1 兴奋性神经元 TIA1‑Cacna2d1 分子轴在抑郁调控中的关键地位。

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小编寄语：

生活中不少人长期承受各类压力，个体抑郁易感性差异一直备受关注。这项研究告诉我们，大脑腹侧海马的 TIA1 蛋白会在压力条件下发生改变，它通过调控钙通道相关基因，维护神经元突触的正常功能，帮助机体对抗压力带来的负面情绪。

该研究确立 TIA1‑Cacna2d1 作为抑郁症潜在靶点；证实靶向抑制 Cacna2d1 可挽救 TIA1 缺失带来的抑郁样表型，提示 Cacna2d1 相关药物（如加巴喷丁）具备针对该通路干预抑郁的潜力，为应激相关抑郁症新药开发、老药新用提供动物层面实验依据，也为解析人类重度抑郁障碍病理提供参考。

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04409-4