Cell | 郝继辉/周天兴团队揭示雌激素驱动NETs“功能性抗原屏蔽”，解码ADC性别偏移耐药新机制|免疫|周天兴|性激素|抗原|粒细胞|肿瘤细胞|郝继辉

胰腺癌（PDAC）素有“癌王”之称，抗体药物偶联物（ADC）的问世曾为精准打击肿瘤带来无限希望。然而，这枚万众期待的“魔法子弹”在临床应用中却表现出难以解释的疗效异质性。性别，这个最基础的生物学变量，长期以来在ADC临床试验设计中几乎被完全忽视。

2026年10月6日，天津医科大学肿瘤医院胰腺中心郝继辉教授、周天兴副研究员团队在Cell发表题为STING reprogramming by estrogen promotes neutrophil extracellular trap formation and sex-biased resistance to ADC therapy的研究论文。该研究以胰腺癌为主要研究模型，通过临床队列和多层次机制探索，首次揭示：雌性激素通过重编程肿瘤细胞STING信号，大量招募并“催老”中性粒细胞；这些老化的中性粒细胞发生核膜崩解，释放大量胞外诱捕网（NETs），在肿瘤细胞表面构筑起一道功能性屏障，将ADC药物“拒之门外”，从而特异性导致女性宿主对ADC疗法响应不佳。

这一发现不仅首次将“性激素-中性粒细胞胞外陷阱-ADC耐药”完整链条串联起来，更提示靶向中性粒细胞胞外陷阱（NETs），有望撕开这层雌激素织就的“保护网”，让ADC药物重焕生机。

临床前模型“试药”：性别差异浮出水面

研究团队构建了胰腺癌PDX模型的“类II期临床前试药平台”。在肿瘤膜抗原表达水平基本一致的前提下，结果呈现出惊人的性别差异：雄性荷瘤小鼠的肿瘤缓解率（ORR）显著高于雌性小鼠。为了溯源这一差异，团队通过精巧的“交叉性别”移植实验排除了肿瘤自身染色体因素的影响，证实根源在于宿主微环境。借助去势手术和激素回补实验，雌激素被精确锁定为导致女性胰腺癌ADC疗效减损的关键元凶。

“重编程”STING通路：雌激素吹响中性粒细胞“集结号”

雌激素为何能削弱ADC疗效？经典理论认为，STING激活会启动I型干扰素，招募T细胞发起抗癌总攻。但本研究揭示了一条出人意料的路径：雌激素通过肿瘤细胞表面的GPER1受体，将STING信号从“免疫激活”（IRF3-IFN）模式强行“重编程”为“促炎”模式（NF-κB）。这一转变导致肿瘤细胞大量分泌趋化因子CXCL1，如同吹响了“集结号”，将大量中性粒细胞从血液招募至肿瘤微环境中。

雌激素“催老”中性粒细胞，NETs充当ADC的“物理盾牌”

被招募至肿瘤微环境的中性粒细胞在雌激素的长久熏陶下，并未执行常规免疫监视功能，而是被“催老”了——它们呈现出典型的衰老特征，并最终走向核膜崩解，将内部的DNA、组蛋白和颗粒蛋白一股脑抛出，形成一张张密集的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。研究团队通过扫描电镜和免疫金标记技术首次直观揭示：这些衰老中性粒细胞抛出的“渔网”并非去攻击细菌，而是反过来紧紧覆盖在肿瘤细胞表面。这张由DNA骨架构成的致密网络，通过物理屏障和电荷吸附作用，将ADC药物牢牢阻挡在外。研究者将这一新机制命名为 “功能性抗原屏蔽” ——肿瘤细胞表面的靶点明明存在，却被NETs遮蔽，导致ADC“看不见、摸不着、打不准”敌人，抗体依赖性细胞毒作用随之大幅削减。

临床转化：靶向“NETs”，让“魔法子弹”重现威力

既然找到了“路障”，就能设计“清障方案”。研究团队证实，无论是利用Padi4基因敲除阻止中性粒细胞NETs形成，还是使用已有的NETs抑制剂西维来司他（Sivelestat），都能有效降解或清除这张保护网。清除NETs后，被阻挡的ADC药物得以重新结合肿瘤细胞，在雌性荷尔蒙环境下显著抑制肿瘤生长、延长生存期。更重要的是，这一机制具有广谱性：研究者在膀胱癌（靶向NECTIN4）、乳腺癌（靶向HER2）和肠癌（靶向EGFR）的临床队列中均观察到，肿瘤内衰老中性粒细胞浸润越多、NETs丰度越高，患者对抗体类药物的反应就越差。

总结与展望：开启“性别导向”的联合治疗新时代

该研究首次将 “雌激素-STING重编程-中性粒细胞胞外陷阱-ADC耐药” 这一完整生物学链条呈现在世人面前，颠覆了以往认为ADC疗效仅取决于靶点表达水平的刻板认知。研究不仅揭示了性别偏倚背后的深层免疫代谢机制，更为临床实践指明了新方向。