研究人员解开了一个长期存在的谜团，即异常染色体是如何引发癌症的，并发现了81个参与侵袭性乳腺癌的新基因。这一发现拓展了对该疾病背后细胞过程的理解，并为治疗开辟了新途径。
多伦多一个研究团队针对基底样乳腺癌（BLBC），开发出一种新的基因编辑工具，使他们首次能够找出这种最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌类型的遗传驱动因素。
这项研究发表在《自然》杂志上，由西奈健康研究所发现研究部副主任、卢嫩菲尔德-塔嫩鲍姆研究所（LTRI）资深研究员丹尼尔·施拉梅克博士，以及曾任LTRI博士后研究员、现任多伦多大学（U of T）唐纳利细胞与生物分子研究中心教授哈立德·阿尔-扎赫拉尼博士共同领导。
癌症中的染色体混乱
BLBC在年轻有色人种女性中发病率格外高，其特征是染色体重排，即染色体的大片区域会从细胞中丢失，或被反复复制多次。这被称为非整倍体，是几种侵袭性癌症的标志。虽然这种染色体混乱对健康细胞是毁灭性的，但它会极大地助推癌细胞的生长，并加速其在体内扩散。
由于每个受影响的染色体区域携带数百个基因，因此无法知道哪些基因实际上与疾病相关，这使得新疗法的研发停滞不前。BLBC也被称为“三阴性”乳腺癌，这个名字也反映了该疾病的一个关键特征。其肿瘤缺乏临床医生用来靶向和治疗其他形式乳腺癌所依赖的三种受体，让患者几乎没有什么精准治疗的选择。
“在很多已经被广泛研究的乳腺癌类型中，五年生存率约为95%。大多数人能活下来，是因为我们找到了驱动癌症的基因，”Schramek说。“在这一亚型中，我们不知道癌症的驱动因素是什么，因此，患者的预后也是最差的之一。”
一种绘制基因全貌的新方法
为了绘制BLBC的完整基因图谱，该团队在该团队多年工作的基础上，将CRISPR基因组编辑技术加以改造，应用于小鼠乳腺——一个已经被广泛使用的研究乳腺癌的模型。该系统允许在单个动物体内同时对数千个基因进行功能测试。尽管功能强大，该平台有一个关键局限：它可以让基因沉默，但没办法把基因打开。
为了克服这一局限，Al-Zahrani在跟随Schramek和同时也是LTRI资深研究员的Jeff Wrana博士做博士后期间，开发了CRISPR-KOALA（敲除与激活联动测定法）。在单只小鼠体内，该工具可以沉默某些基因并激活其他基因，让研究人员能够系统地测试：当染色体发生重排导致某些基因缺失或倍增时，会发生什么。
利用这一工具，该团队筛选了位于BLBC中常见改变的染色体上的3700多个基因，并发现了81个此前不为人知的致癌基因。令人惊讶的是，这些基因里有90%在标准的细胞培养实验中压根儿检测不到。
“我们之前没有发现许多这些驱动基因的原因是，我们之前一直在细胞培养模型中进行研究，”Schramek说。“现在既然我们能在活体系统中直接研究这种癌症，我们就能观察到那些只有在真实肿瘤环境中才会显现出来的生物学精妙机制。”
迈向靶向治疗
在团队确定的癌症驱动基因中，PLGRKT脱颖而出，成为BLBC的一个特别有效的驱动基因。它通过切换到另一种代谢过程、在不依赖氧气的情况下产生能量，帮助癌细胞在氧气稀缺的肿瘤深处存活下来。研究人员发现，这种适应能力积极促进肿瘤生长，使PLGRKT基因成为靶向治疗的一个极具潜力的靶点。
“这项工作结合了计算分析、生物技术开发以及在一系列小鼠和人类乳腺癌模型中的功能基因组学实验，”Al-Zahrani说。“把所有这些结合起来，我们才得以发现许多此前并不知道在驱动乳腺癌的基因所发挥的作用，并开始思考如何有针对性地攻克BLBC。”
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