（来源：中国医药报）

转自：中国医药报

针对急性移植物抗宿主病（aGVHD）适应证的脐带来源间充质基质细胞药品（未经过体外基因修饰），核心价值在于通过细胞替代、组织修复或免疫调节等机制，治疗传统药物难以应对的疾病（如退行性疾病、组织损伤或免疫紊乱）。该类产品具有高度的生物学复杂性，功能效力密切依赖于细胞的来源（自体/异体）、类型（成体干细胞、多能干细胞等）、分化状态，以及细胞在体内的存活与整合能力。异体细胞药物还需考虑免疫原性和宿主排斥反应风险。此外，这类药物通常具有异质性和动态变化的特点，其关键质量属性（如细胞表型、分化纯度、功能活性）易受制备工艺和体外操作环节影响，因此对生产工艺的稳定性和质量控制要求极高。

需要说明的是，“间充质基质细胞”和“间充质干细胞”这两个术语因历史原因存在混用情况。随着研究的进一步深入，国际细胞治疗协会建议使用“间充质基质细胞”。若先进治疗药品拟以“间充质干细胞”进行申报，需要提供研究数据证明其“干性”。

药学研究与评价考虑

依据国家药监局药品审评中心（CDE）发布的药学相关指导原则，针对脐带来源间充质基质细胞药品，需对生产用物料、生产工艺、特定鉴定和质量控制、稳定性研究、包装容器密封系统等资料进行审评，以评价其质量可控性。

临床试验阶段，CMC（化学、制造和控制）研究的重点在于建立可支持临床试验开展的生产工艺，提供符合产品质量预期和稳定性需求的临床试验样品，并初步界定产品的关键质量属性。此阶段需明确细胞来源、供者筛查标准、组织采集和接收标准，细胞分离、扩增、收获及冻存复苏等关键步骤的操作规程，并制定初步的原辅料（如培养基、生长因子）质量控制策略，开展初步的方法学确认及临床使用稳定性研究等。同时，必须严格检测微生物安全性（无菌、支原体、内外源病毒）和纯度（如残留杂质），临床批次样品的质量不得劣于非临床批次。制备工艺在此阶段允许进行优化和变更，但需通过药学的可比性研究评估变更对产品特性及安全性的潜在影响，以支持临床研究的连续性。

申报上市阶段，CMC研究需完成从工艺开发到商业化生产的转化，并建立全面、稳健的质量控制体系。生产用物料方面，应明确起始原材料（供者、组织）和其他原材料，并对原材料进行风险分级和控制策略制定。尤其对于人源/动物源性原材料，应基于对供应商筛选审核的情况合理拟定内控策略，包括无菌、内毒素、种属特异性病毒等项目，以确保商业化生产的安全性。商业化生产工艺是药品上市后持续稳定生产出质量一致产品的有效保证，需通过临床试验期间工艺表征研究和工艺性能确认等研究进行锁定，并在上市后持续开展工艺验证。鉴于药物起始原材料变异性大，工艺验证应提供覆盖多个代表性起始原材料来源的生产全流程验证资料，以用于大规模生产条件下批间一致性和可靠性的评价。质量控制标准需全面覆盖产品特性（如鉴别、纯度、效力、活率）、安全性（外源因子、致瘤性残留风险）和稳定性（运输及储存条件）；应积累充分的研究数据，确立与临床疗效相关的关键质量属性，并制定严格的放行标准。对于活性检测范围较宽的情况，需结合体内外活性相关性、代表性批次数据、临床试验暴露水平、分析方法变异程度等，合理拟定可接受的标准范围。此外，需提供完整的稳定性研究数据以支持产品的有效期，并建立详尽的、可在商业化生产环境中实施的质量追溯和控制计划。对于与产品直接接触的一次性组件/容器、包装系统等，为防控杂质升高或质量变化等相容性风险，上市申报时需提供相容性评估或研究资料。

非临床研究与评价考虑

依据CDE发布的非临床相关技术指导原则，针对脐带来源间充质基质细胞药品，需对非临床药理学研究/概念验证、药代动力学研究、安全性研究资料进行审评，以评价其安全性及有效性。重点关注：非临床研究资料是否支持申请人提出的拟定作用机制、适应证定位，是否考察了这类药物在体内的命运及行为，是否提示了药物的毒性反应特征、潜在风险因素，以及临床试验方案中是否制定了临床风险控制措施。有效性评价方面，需聚焦于是否通过药理学试验阐述药物的可能作用机制及在拟定患者人群中使用的生物学合理性，体外试验和体内动物试验结果是否足以全面验证药物的设计理念。安全性评价方面，包括安全药理学、一般毒理学、成瘤性/致瘤性、免疫原性/免疫毒性、遗传毒性、生殖毒性、制剂局部耐受性等评价。

临床研究与评价考虑

脐带来源间充质基质细胞具有自我更新和多系分化能力，广泛分布于人体各组织器官，可以为邻近的器官特异性细胞提供结构和营养支持。此外，该类药品还具有独特的免疫调节作用，能够通过多种机制影响先天免疫和适应性免疫功能，因而具有广泛的应用前景。

由于脐带来源间充质基质细胞药品的治疗机制可能依赖自我更新、多向分化潜能及免疫调节等功能，因此需要在临床试验中结合科学合理的评价指标验证上述立题。该类药物拟治疗的适应证大多数是急性或慢性炎症相关疾病，临床上主要以缓解症状、延缓病情为治疗目的，因此在设计临床试验时，需要基于临床需求、产品的临床定位和潜在的获益风险情况，选择合理的受试者人群、拟治疗适应证的疾病严重程度/分期，以及对照药物。在临床试验中，需要关注的药物安全性风险一方面来源于其在体内增殖、分布、代谢或生物学活性直接相关的不良反应，另一方面来源于免疫抑制可能导致的细菌感染、病毒再激活等。目前，这类药物用于有生育需求的生殖系统疾病患者，其可能存在后代安全性风险，所以临床试验应入组无生育需求的患者，并严格避孕。

（摘编自《中国先进治疗药品研发现状与进展》，中国医药科技出版社出版）