【ACS Catal.】镍催化串联脱氨偶联/烯烃异构化反应

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导读

近日，韩国中央大学Eun Jin Cho课题组报道了一种镍催化串联脱氨偶联/烯烃异构化反应，在单次、无碱参与的操作中，可将烯丙胺与芳基硼酸直接转化为(E)-β-甲基乙烯基芳烃。DFT计算表明，DPEphos促进了关键的迁移插入步骤。同时，氘标记实验则支持如下机理：硼酸通过生成活性Ni–H物种来引发异构化，随后发生净1,3-氢迁移，且无需硼酸的化学计量参与。该方法可兼容电子性质多样的芳基硼酸，并且易于在克级规模上进行，为传统烯基化方法提供了一种实用且具有立体选择性的替代方案。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.6c06344）。

背景

过渡金属催化的C–C交叉偶联是现代有机合成的一块基石，它能够以易得的砌块高效构建结构复杂的分子。传统上，芳基卤化物和烯基卤化物在Heck、Suzuki和Negishi偶联等经典烯基化与芳基化方法中一直扮演着主导性的亲电试剂角色。近年来的研究则致力于将亲电试剂的适用范围拓展到卤化物之外，以提升方法的通用性、可持续性和原子经济性。这些进展促成了一类非传统亲电试剂的发展，它们通常被称为拟卤化物（pseudohalides）。其中，氧基衍生物（如磺酸酯类，包括–OTf、–OTs和–OMs）以及酯衍生的离去基团，还有氮基衍生物（包括铵盐、重氮盐、吡啶盐和叠氮衍生物），已被证明可通过C–O键和C–N键的活化而发挥作用。尽管这些方法颇具实用性，但它们仍需进行预官能团化，从而限制了整体效率。相比之下，直接使用诸如游离醇和胺这类天然官能团，将代表一种理想的亲电试剂平台，然而此类底物在交叉偶联反应中仍很大程度上处于发展不足的状态。值得注意的是，在已报道的C–O活化实例中，游离C–OH底物所占比例不足3%。而在已报道的C–N活化实例中，游离C–NH₂底物所占比例不足2%（Scheme 1A）。要缩小这一差距，需要克服若干根本性挑战（Scheme 1B）。与常规有机卤化物相比，C–OH键和C–NH₂键的断裂在热力学上是不利的，这体现在它们在烯基体系中具有显著更高的键解离能（Scheme 1B-i）。此外，OH和NH₂较差的离去基团能力使得氧化加成难以进行。另外，含氮底物与过渡金属中心的强配位作用往往会致使催化剂失活。在烯基体系中，这些挑战被进一步加剧，因为亚胺–烯胺互变异构以及酮–烯醇互变异构会干扰结构明确的亲电物种的形成（Scheme 1B-ii）。因此，开发一种可从氮基和氧基前体出发实现形式烯基化的实用平台，仍然是一项重大挑战。近日，韩国中央大学Eun Jin Cho课题组报道了一种镍催化串联脱氨偶联/烯烃异构化反应，可将烯丙胺与芳基硼酸直接转化为(E)-β-甲基乙烯基芳烃（Scheme 1C）。

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（Scheme 1，图片来源：ACS Catal.）

图文解析

首先，作者以4-叔丁基苯硼酸（1a）和烯丙胺（2）作为模型底物，对配体进行了大量的筛选（Scheme2）。筛选结果表明，DPEphos（L14）作为最佳配体，可以高产率、优异的立体选择性得到产物4a，E/Z为33:1。

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（Scheme 2，图片来源：ACS Catal.）

在获得上述的最佳配体后，作者对反应条件进行了进一步的优化（Table 1）。优化结果表明，当以Ni(cod)₂作为催化剂，DPEphos（L14）作为配体，甲苯作为溶剂，在90℃下反应，可以83%的收率得到产物4a。

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（Table 1，图片来源：ACS Catal.）

为了进一步了解反应的过程，作者对反应机理进行了研究（Scheme3）。首先，烯丙基卤化物、烯丙醇和烯丙胺在有无K₃PO₄存在下的反应活性差异结果，偶联/异构化路径对烯丙基离去基团的性质以及反应环境十分敏感（Scheme 3A）。其次，硼酸对烯烃异构化步骤的影响研究发现，异构化强烈依赖于硼酸，但仅需亚化学计量的用量（Scheme 3B）。氘代实验结果表明，分子间的H/D转移虽然可能发生，但并非主导途径（Scheme 3C）。此外，为进一步了解硼酸在烯烃异构化步骤中的作用，作者分别计算了在无硼酸和有硼酸存在下所提出的异构化路径（Scheme 3D）。研究结果表明，硼酸主要充当生成活性Ni–H/Ni–D物种的引发剂，而随后的H/D迁移则主要通过底物结合的、由Ni–H/Ni–D介导的异构化过程进行。

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（Scheme 3，图片来源：ACS Catal.）

为了了解配体依赖性产物分布的来源，作者对代表性的膦配体进行了基准计算（Table 2）。计算结果表明，DPEphos（L14）选择性地促进异构化路径以得到4a，而使用其他配体时，初始生成的末端烯烃3a的异构化则较不利。

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（Table 2，图片来源：ACS Catal.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一个由两个相互关联的催化循环构成的机理，即一个形成C–C键的循环（cycle I）和一个烯烃异构化的循环（cycle II）（Scheme4-i）。同时，为进一步验证上述的引发机理，作者还进行了氘代实验的研究（Scheme 4-ii）。研究结果表明，硼酸通过生成活性Ni–H物种来引发异构化，而非在异构化过程中充当化学计量的氢源。

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（Scheme 4，图片来源：ACS Catal.）

最后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme5）。研究表明，一系列不同取代的芳基硼酸以及杂芳基硼酸，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a-4x，收率为46-94%。值得注意的是，该策略具有良好的官能团耐受性，如卤素与烷氧羰基等，均与体系兼容。

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（Scheme 5，图片来源：ACS Catal.）

总结

韩国中央大学Eun Jin Cho课题组开发了一种镍催化的串联脱氨偶联/烯烃异构化策略，可从易得的烯丙胺和芳基硼酸直接制备 (E)-β-甲基乙烯基芳烃。该反应在温和、无碱的条件下、使用Ni/DPEphos催化体系进行，能够直接获得结构多样的内烯烃，并且通常具有高的E-选择性。多种芳基硼酸，包括富电子、缺电子以及杂芳基衍生物，均与该反应兼容。机理研究表明，反应涉及硼酸引发活性Ni–H物种的生成，随后经由净1,3-氢迁移发生烯烃异构化。

论文信息

Nickel-Catalyzed β-Methyl Vinylation Using Allylamine as a Masked

Alkenyl Electrophile

Ahyeon Cho, Yihan Tang, Jaehan Bae, Eun Jin Cho

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.6c06344

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