许琪团队揭示感染后长期认知损伤的免疫机制|免疫机制|巨噬细胞|新适应症|炎症|许琪|骨髓

严重感染得到控制后，记忆减退、学习能力下降等问题仍可能持续存在。对于部分脓毒症幸存者而言，度过急性期并不意味着脑功能已经恢复。全身感染消退后，究竟是什么让脑内炎症长期延续？

近日，中国医学科学院基础医学研究所许琪教授团队在Immunity & Inflammation上发表题为Acute sepsis seeds long‑lived brain‑resident macrophages that drive microglia‑dependent chronic neuroinflammation through PTN signaling的研究论文。该研究结合单细胞转录组、骨髓嵌合追踪、细胞功能实验及人脑组织分析，揭示了感染后外周免疫细胞在脑内的长期命运。

单细胞图谱揭示感染后持续的海马免疫改变

研究团队采用盲肠结扎穿刺建立小鼠脓毒症模型，感染后6个月开展认知行为学评估和海马单细胞转录组分析。此时血脑屏障通透性已恢复，但存活小鼠仍表现出工作记忆、识别记忆及空间学习缺陷。单细胞分析发现，远期海马免疫微环境持续改变，富集了Ccr2阳性单核细胞来源巨噬细胞及吞噬相关特征的小胶质细胞。前者呈现长期留存转录特征，后者上调髓鞘处理、吞噬及应激相关基因，提示外周来源细胞与脑内原有免疫细胞共同参与感染后慢性病理过程。

外周巨噬细胞在急性期入脑并形成长期驻留群体

这些巨噬细胞来自哪里？研究团队构建GFP骨髓嵌合小鼠，在CLP术后3天、1个月及6个月追踪外周骨髓来源细胞。免疫荧光显示，急性期进入海马的GFP阳性细胞未随感染消退而完全清除，6个月时仍可检测到。纵向单细胞分析识别出Ccr2阳性单核细胞来源巨噬细胞，并通过GFP标记支持其外周来源。长期留存群体富集MHCII低表达、Ly6C阳性亚群，随病程推进由急性炎症转向长期生存及脑内环境适应相关状态。双色骨髓移植显示，远期脑内主要保留急性期对应的绿色标记细胞，未检测到后期移植来源的红色标记细胞，支持长期驻留群体主要由急性期进入脑内的细胞建立。

PTN相关通讯连接驻留巨噬细胞与小胶质细胞吞噬异常

长期驻留巨噬细胞如何影响脑内免疫环境？细胞通讯分析发现，Ccr2阳性巨噬细胞与吞噬相关小胶质细胞间存在较强通讯，PTN通路在巨噬细胞推断输出信号中位居前列。巨噬细胞中Ptn表达富集，吞噬相关小胶质细胞中Itgam表达升高。与通讯线索一致，吞噬相关小胶质细胞上调多种髓鞘处理和应激相关基因。组织成像显示，GFP阳性浸润细胞与Iba1阳性髓系细胞相邻，MBP髓鞘信号与Iba1信号共定位增加。BV2细胞和原代小胶质细胞实验验证：在脂多糖或干扰素γ刺激下，加入PTN可增强Jun、Atf3、Ccl3等基因表达，提高吞噬能力；CD11b阻断可减弱这些效应。上述结果提示PTN–αMβ2参与了异常细胞间通讯。

急性期干预为远期脑保护提供实验线索

如果长期驻留群体在感染早期形成，阻断其最初入脑能否改变远期结局？研究团队围绕α4整合素介导的免疫细胞跨血脑屏障迁移，在CLP术后第0、3、6天给予那他珠单抗，6个月后评估。结果显示，与溶剂对照组相比，早期干预小鼠海马内GFP阳性细胞减少，Y迷宫、新物体识别和巴恩斯迷宫表现改善。短期早期干预与远期保护之间的联系，提示急性期细胞入脑可能是值得关注的干预窗口。

图1. 急性期阻断免疫细胞入脑的策略与实验设计。

人脑组织提供感染相关浸润的病理证据

研究团队进一步分析24例人类尸检海马组织。在具有严重全身感染史的样本中，CD74阳性、TMEM119阴性细胞密度高于无感染史样本；年龄分层分析也显示感染相关差异。部分CD74阳性细胞位于CD31标记的血管附近，其表型与空间分布符合外周巨噬细胞浸润特征。这一观察为动物实验发现提供了人脑组织层面支持。

长期驻留的外周免疫细胞成为新的研究切入点

综合上述结果，研究提出感染后慢性脑内免疫异常的机制模型：急性期进入海马的外周巨噬细胞形成长期驻留群体，PTN相关信号在炎症环境中增强小胶质细胞吞噬反应，进而可能参与髓鞘处理异常与持续认知损伤；早期阻断细胞入脑则在小鼠中表现出远期保护作用（图2）。这项研究将急性感染与长期脑功能改变联系到一群持续留存的外周免疫细胞，为理解感染后认知损伤提供了新的细胞学基础。进一步解析这些细胞如何长期存活、如何与小胶质细胞相互作用，以及何时干预能够兼顾感染防御与脑保护，将有助于推动相关机制研究与转化探索。