急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病。尽管化疗、靶向治疗和造血干细胞移植等治疗手段不断进步，AML患者的长期生存仍面临严峻挑战。近年来，以CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗为血液肿瘤治疗带来新希望，但在AML中的疗效仍不理想。如何解除白血病细胞介导的免疫抑制、恢复抗肿瘤免疫反应，成为提升AML免疫治疗效果的关键科学问题。
近日，浙江大学良渚实验室/浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心王东睿/裴善赡/黄河/胡永仙团队于Cancer Discovery在线发表题为Targeting BLVRB Overcomes Immunosuppression and Potentiates Immunotherapy inMonocyticAcute Myeloid Leukemia的论文，发现单核型AML具有显著的免疫抑制特征，并鉴定出胆绿素还原酶B（BLVRB）是驱动AML免疫抑制的重要分子。研究表明，靶向BLVRB可减轻AML细胞对T细胞的抑制，增强CAR-T细胞等免疫疗法的抗白血病作用，为AML免疫治疗联合策略提供了新的潜在靶点。
单核型AML：更容易让T细胞“失去战斗力”的白血病亚型
AML是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。不同患者、不同白血病细胞亚群在分化状态、药物敏感性及免疫特征上存在显著差异。其中，具有单核细胞分化特征的AML不仅与治疗耐药和复发密切相关，也常表现出更强的免疫逃逸能力。研究团队通过原代AML样本的单细胞转录组和表面蛋白组联合分析，系统描绘了AML的免疫抑制图谱。结果发现单核型AML患者体内CD8+ T细胞呈现显著耗竭状态，同时肿瘤细胞中免疫抑制相关信号显著增强；功能验证也证实单核AML细胞对CAR-T细胞表现出更强的抵抗能力，并可诱导CAR-T细胞上调耗竭标志物。这些结果表明，单核型AML细胞具有更强的免疫抑制能力，能够显著抑制T细胞的抗肿瘤活性。
BLVRB是单核AML免疫抑制的关键靶点
为了寻找可用于干预的靶点，研究团队进一步整合单细胞测序数据及公共队列，最终确定在单核型AML细胞中高表达的关键基因BLVRB，其表达强度与免疫抑制、T细胞功能障碍密切相关。随着AML细胞向单核方向分化，BLVRB表达逐渐升高，同时多种免疫抑制相关通路被激活。研究人员进一步利用CD33 CAR-T进行功能研究，当敲降AML细胞中的BLVRB表达后，白血病细胞自身的增殖和CD33抗原表达并未受到明显影响，但其对CAR-T细胞杀伤的敏感性显著提高。同时，CAR-T细胞在持续肿瘤刺激下保持更好的功能状态。这说明，靶向AML细胞中的BLVRB能够减轻免疫抑制，增强T细胞的细胞毒性杀伤作用。
从代谢酶到转录调控：BLVRB如何建立免疫抑制程序
BLVRB是血红素降解代谢通路中的关键酶。敲降BLVRB后，AML细胞内血红素发生积累，提示血红素代谢稳态受到扰动。由于血红素能够负向调控转录因子BACH1的活性，研究团队进一步探究了BACH1及其下游转录网络在BLVRB介导的免疫抑制中的作用。研究发现，在单核型AML细胞中，BACH1与单核细胞分化及免疫调控关键转录因子MAFB的表达呈现显著相关性；而在AML细胞中敲降BACH1后，MAFB表达随之下降。BLVRB高表达的AML细胞中，MAFB及其调控网络显著活跃；而在敲降BLVRB后，MAFB表达下降，多种免疫抑制相关基因的染色质开放性和表达水平均降低。进一步研究证实，在BLVRB敲降的AML细胞中重新过表达MAFB，可恢复其对CAR-T细胞的免疫抑制作用。研究由此揭示了一条由“BLVRB—血红素代谢—BACH1/MAFB”构成的调控轴。它推动单核AML细胞形成免疫抑制性状态，抑制抗白血病T细胞的杀伤能力。
从机制发现走向联合治疗：让CAR-T和抗PD-1治疗更有力
团队使用多种模型验证BLVRB表达干预对抗AML免疫治疗的增效作用。在异基因干细胞移植模型、细胞系来源异种移植模型（CDX）和患者来源异种移植（PDX）模型中，敲降BLVRB表达能够显著增强异源T细胞及CAR-T细胞的抗肿瘤效果。为促进转化应用，团队进一步探索药物干预策略。研究发现，小分子药物Tamibarotene可抑制BLVRB相关功能，增强CAR-T细胞对白血病细胞的杀伤。在此基础上团队拓展免疫治疗场景，在免疫健全小鼠模型中，Tamibarotene与抗PD-1抗体联用，较任一单药治疗展现出更优的肿瘤控制和生存获益。上述结果证实靶向BLVRB有望成为免疫联合治疗的重要节点，提升CAR-T细胞、免疫检查点抑制剂等多种免疫治疗治疗AML的效能。
为AML精准免疫治疗提供新思路
当前，AML免疫治疗面临的重要挑战之一，是白血病细胞及其微环境对T细胞抗肿瘤功能的持续抑制。本研究揭示了BLVRB不仅是具有显著免疫抑制特征的单核AML的重要分子标志物，也是其免疫抑制状态的关键调控因子。靶向AML细胞中的BLVRB能够下调多种免疫抑制相关因子的表达，并恢复T细胞的抗白血病功能。为理解AML患者之间及白血病细胞内部的生物学异质性提供了新的线索，同时明确了靶向BLVRB作为改善AML免疫治疗效果的潜在策略，为克服单一通路干预可能存在的代偿性机制、探索更加精准的抗白血病免疫治疗方案提供新的研究方向。
良渚实验室/浙江大学医学院附属第一医院王东睿研究员、裴善赡研究员、黄河教授、胡永仙教授为共同通讯作者；良渚实验室博士后莫灼锚，浙江大学博士生王健宇、赵印、梁惺华为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-26-0447
制版人：十一
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