HER2阳性早期乳腺癌风险适应性治疗优化：T-DXd的循证考量与临床决策|乳癌|乳腺癌|单抗|卡铂|国际罕见病日|性疾病|治疗|肿瘤

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T-DXd在我国正式获批第二项早期乳腺癌适应症，用于新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期成人乳腺癌患者的辅助治疗

HER2阳性早期乳腺癌的传统新辅助标准治疗方案为TCbHP（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），但该方案仍然存在治疗相关毒性及潜在过度治疗问题，促使临床探索更为精准的优化治疗策略。近年来，德曲妥珠单抗（T-DXd）先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗，及新辅助治疗后仍有残留浸润病灶的高危患者的辅助治疗。与此同时，国家药品监督管理局（NMPA）于2026年3月27日批准其新辅助治疗适应症（初始为附条件批准），并于2026年9月29日批准其用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期成人乳腺癌患者的辅助治疗；其中新辅助治疗适应症已由附条件批准转为常规批准，进一步拓展了ADC在HER2阳性早期乳腺癌中的应用版图。

近日，Kleeman和Stearns在Journal of Clinical Oncology发表综述[1]，系统提出了HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的"风险适应性优化"路径，并将T-DXd在DESTINY-Breast11（DB11）与DESTINY-Breast05（DB05）中的最新证据纳入框架。本文基于该综述，重点讨论T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌升阶与降阶策略中的定位与价值。

图1 文献原文

降阶梯治疗：从TCbHP到THP及ADC的循证边界

新辅助治疗降阶梯的优化以 "疗效不劣于标准方案，毒性显著降低" 为原则。随着蒽环类药物心脏毒性问题的凸显，临床率先探索了无蒽环方案的可行性。TRAIN-2与BCIRG-006等研究已证实，无蒽环的TCbHP方案与含蒽环方案疗效相当，且心脏毒性显著降低，去蒽环由此成为降阶梯的第一阶段 [2,3] 。在此基础上，卡铂是否可安全省略成为下一个待解问题。

去卡铂方案安全性的确立

HELEN-006研究比较了TCbHP与每周白蛋白结合型紫杉醇给药的THP方案的疗效与安全性，结果显示THP组病理完全缓解（pCR）率显著优于TCbHP组（66.3% vs 57.6%，p=0.011） [4] 。neoCARHP同样对THP与TCbHP进行了比较，结果显示两组pCR率相当（64.1% vs 65.9%, p=0.0089），达到预设非劣效界值 [5] 。两项研究一致显示，去卡铂方案可显著降低血液学与胃肠道毒性，且未增加心脏毒性。需要注意的是，HELEN-006中THP组≥3级周围神经病变（13% vs 2%）与转氨酶升高（4% vs 1%）发生率较高，反映了每周紫杉醇（1P）与三周多西他赛（3D）的毒性谱差异，提示周围神经病变高风险人群可优先选择3D给药。综合两项研究，对于大多数Ⅱ期HER2阳性早期乳腺癌患者，去卡铂的THP方案可作为合理选择。

治疗周期数的优化

目前尚无随机试验直接比较新辅助THP或TCbHP方案4周期与6周期的疗效差异。TRAIN-3研究采用每3周期MRI评估的策略，在达到影像学完全缓解（rCR）后即转手术，结果显示HR阴性及HR阳性肿瘤中分别有36%和29%的患者在1–3周期后达rCR，3年EFS分别为96%和99% [6] 。周期数选择的另一关键考量是神经病变风险：TRAIN-3报告≥2级周围神经病变发生率随周期数增加而上升，1-3周期为8%，4-6周期为25%，7-9周期为33%。综合现有证据，4周期方案可能更好地平衡疗效与毒性，但对于Ⅲ期病变或HR阳性/HER2阳性（三阳性）等基线pCR概率较低的患者，6周期可能仍是合理选择。

去化疗策略的适用边界

在未经生物标志物选择的患者中，单纯HP双靶治疗的pCR率仅20%–30% [1] 。但在HER2驱动特征明确的亚群中，去化疗策略可提高pCR率。TBCRC023与PAMELA是两项评估无化疗双靶治疗的新辅助研究，结果提示，合并HER2 3+、HER2富集内在亚型、HER2/CEP17比值>4.5及PIK3CA野生型等特征的人群中，无化疗方案的pCR率可达55%与47% [7,8] 。此外，TOUCH研究探索了HP联合来曲唑与哌柏西利的无化疗策略，其pCR率与含化疗的THP组（33.3% vs 32.9%）相当 [9] 。然而，去化疗方案目前需生物标志物指导的严格患者选择。

ADC替代化疗的治疗边界

在未经选择人群中，ADC单药完全替代双靶阻断联合化疗的疗效一致性尚未确立。KRISTINE研究中，T-DM1联合帕妥珠单抗新辅助治疗的pCR率低于TCbHP（44.4% vs 55.7%） [10] 。PREDIX-HER2研究中，T-DM1的pCR非劣于THP（44.1% vs 46.4%），似乎为ADC降阶提供了希望，但该实验适应性设计允许不完全缓解者交叉至THP，可能影响了结论的稳健性 [11] 。DB11中，T-DXd单药新辅助治疗取得43%的pCR率，显示明确抗肿瘤活性，但与T-DXd序贯THP组的67.3%存在明显差距 [12] ，提示T-DXd与双HER2阻断联合可能更充分释放疗效。对于高度选择的患者，如Ⅱ期、激素受体阴性、HER2富集生物学特征的人群，未来或可通过生物标志物筛选，在严格监测下尝试无化疗或短疗程ADC方案。

升阶梯策略：T-DXd在高危人群中的强化定位

在降阶梯策略的同时，T-DXd正在为高危残留风险和高肿瘤负荷人群探索新的升阶梯路径，使风险适应性策略从单纯的"减毒"走向"增效与减毒并重"。

术后强化：DB05确立T-DXd在non-pCR患者中的治疗地位

对于新辅助治疗后存在残留浸润病灶（non-pCR）的高危HER2阳性早期乳腺癌，KATHERINE研究曾确立T-DM1为术后标准 [13] ，使浸润性疾病复发或死亡风险降低50%，但即便接受T-DM1，初始不可手术或新辅助后淋巴结阳性患者的3年无侵袭性疾病生存（iDFS）率仍仅为76%和83%。DB05研究直接应对这一临床为满足需求。对于non-pCR患者，相比T-DM1，T-DXd使浸润性疾病复发或死亡风险降低53%（HR 0.47），3年iDFS率为92.4% vs 83.7% [14] 。基于该研究结果，FDA已批准T-DXd用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗，我国也于近期成功获批该适应症。

新辅助治疗：DB11证实T-DXd的pCR优势

DB11研究是首个评估T-DXd新辅助治疗的Ⅲ期研究 [12] ，入组高危HER2阳性早期乳腺癌患者（≥cT3伴N0-3或cT0-4伴N1-3，包括炎性乳腺癌）。结果显示，T-DXd序贯THP组pCR率为67.3%，显著高于ddAC-THP对照组的56.3%（p=0.003）。在安全性上也呈现增效减毒特征：T-DXd-THP组3级及以上不良事件发生率仅37.5%，而ddAC-THP组高达55.8%，左心室功能不全发生率分别为1.3% vs 6.1%。由此，T-DXd序贯THP方案为高危人群提供了新的新辅助选择，T-DXd也成为首个获批乳腺癌新辅助治疗的ADC。

升阶与降阶的衔接：DB11与DB05的序贯优化与CNS获益探索

DB11与DB05共同构建了从新辅助到辅助的升阶路径，但两者如何优化序贯仍是临床面临的问题，包括最佳序贯顺序、适用人群及治疗时长等。未来可结合新辅助方案、残留病灶负荷及生物标志物动态变化，个体化决定是否启用T-DXd及何时启用，以在提升疗效的同时优化治疗强度。

中枢神经系统（CNS）复发是HER2阳性早期乳腺癌的重要临床挑战，也是ADC药物展现潜力的方向。回顾性队列提示，即便达到pCR仍存在颅内复发风险。APHINITY研究与KATHERINE研究显示HP双靶方案虽显著改善了DFS和OS，却均未降低CNS复发的总体风险 [15,16] 。DB05中T-DXd较T-DM1减少了CNS复发事件（17 vs 26；HR 0.64） [13] ，DB11亦提示全身与中枢双重获益 [12] 。这些积极信号提示，ADC有望为CNS防控带来新突破。

图2 HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗当前与未来治疗策略

风险适应决策框架：从静态分层到动态监测

降阶梯与升阶梯并非两条平行路径，而是同一风险适应性框架下的两个方向。治疗前，通过TNM分期与HER2依赖性标志物确定初始风险层级，低危患者可考虑降阶，高危患者则需升阶强化；治疗中通过ctDNA与功能成像动态验证风险假设，据此决定是否调整治疗强度。

治疗前生物标志物分层

HER2依赖性标志物，包括免疫组化（IHC）3+、高/中HER2DX pCR评分与PAM50 HER2富集型等均与pCR高度相关，可作为强化或降阶梯决策的重要参考。此外，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）通过捕获抗肿瘤免疫微环境补充了HER2依赖性标志物的信息，更高的TIL计数与更高的pCR率和优异长期结局相关 [17] 。对于ADC而言，这些标志物一方面可帮助识别pCR概率较低、可能从ADC升阶中获益的高危患者；另一方面，在HER2依赖性生物学明确且pCR概率较高的患者中，则可考虑避免ADC的过度强化。

治疗中动态反应监测

ctDNA提供了治疗中的实时反应信号：NeoALTTO ctDNA子研究显示，可检测的基线ctDNA与pCR几率降低显著相关（OR 0.15，P=0.009） [18] ；I-SPY2研究则发现，新辅助治疗3周内ctDNA清除与pCR显著富集（HER2阳性亚组OR 15.0，P<0.001） [19] 。因此，治疗过程中ctDNA持续阳性的患者，可能是T-DXd等ADC药物的潜在应用人群。此外，功能成像也是重要的动态监测工具。TBCRC026研究显示，HP治疗第15天最大标准摄取值（SULmax）降低>40%或绝对值<3与最终pCR密切相关，且SULmax<3对pCR的阴性预测值达100% [20] 。PHERGain研究进一步表明，基于FDG-PET识别出的应答者得以继续HP治疗，而无应答者则升级至TCbHP [21] 。在未来的反应适应性框架中，治疗早期反应不佳的患者从标准方案升级至T-DXd，可能成为重要的探索方向。上述动态监测工具为反应适应性研究设计提供了基础，但其临床常规采用仍需经前瞻性试验验证。

总结与展望

HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗正从统一方案迈向风险适应的个体化时代。在降阶梯维度，去卡铂方案与周期数的缩减已有部分数据支持，THP正成为II期患者的有效选择之一；在升阶梯维度，T-DXd在DB05与DB11中的成功填补了高危人群的未满足需求，以增效减毒的特征为强化治疗提供了新的安全边界。ctDNA监测与功能成像则有望作为反应适应性工具，指导治疗过程中的动态调整，实现从延长生存向治愈目标的推进。

当前仍有多项临床命题有待回答: T-DXd治疗后残留疾病的后续处理策略如何确立；载荷重叠背景下ADC的序贯方案如何规划；ctDNA与功能成像能否在更大样本的前瞻性研究中证实其指导升/降阶梯决策的临床价值。相信随着随访数据成熟与生物标志物研究推进，HER2阳性早期乳腺癌的治疗将更趋精准化与个体化。

参考文献

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