古希腊神话中，普罗米修斯为人类盗取天火而被迫承受刑罚：鹫鹰日复一日啄食他的肝脏，到夜幕降临，受损的肝脏又会完整重生，痛苦循环往复。古人借助神话，无意间记录了肝脏独一无二的天赋：强大的再生修复能力
年轻的肝脏确实拥有这份“神力”，即使切掉七成依然能长回原本大小。但神话没有说的是：步入老年后，肝脏遭遇损伤就难以修复。暮年的普罗米修斯，或许再也等不到肝脏的完整重生。为什么曾经天赋异禀的肝脏，老了就失去本事？
近日，来自中国北京军事医学科学院的团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发布的研究[1]，发现了一种随年龄增长而减少的肝脏内源保护因子Hepassocin，可以通过调控经典抗衰通路AMPK，抵抗肝脏衰老、提升肝脏的再生能力。
图注：论文题为《肝因子Hepassocin通过激活AMPK防止与年龄相关的肝脏衰老并促进肝脏再生》
年纪越大，身体自带的护肝buff
悄悄溜走
肝脏疾病每年导致约120万人死亡，占总死亡人数的3.5% [2]。其中，肝病多影响中老年人，超80%的肝癌死亡病例发生在55岁以上人群；药物性肝损伤病例中，60岁以上人群占据近60%，80岁以上老年人肝损伤风险更是会提升4至5倍[3]。
图注：肝脏疾病的流行病学统计数据[2,3]
聊到肝不好，大家知道“喝酒伤肝”、“乱吃药有肝毒”这些外部因素会影响肝健康。其实随着人变老，肝脏的解毒、代谢与损伤修复能力都会下滑。
因此，科学家们深入体内，发现了一种肝脏自身分泌的保护因子，它会随年龄逐步衰减——可能是老年肝功能衰退的诱因之一。
Hepassocin（肝细胞因子HPS，又称纤维蛋白原样蛋白1/FGL1），是肝细胞合成并释放入血的护肝因子。既往研究表明，HPS在急性肝损伤时表达上调，可促进肝细胞增殖并减轻损伤[4,5]。不过，这些发现局限在突发的肝损伤场景，它在衰老相关的肝功能衰退中如何仍是未知。
研究者们由此发问：HPS在肝功能衰退的衰老过程中扮演怎样的角色？他们一边拿成年（3月龄）和老年（12月龄）小鼠作对照实验，一边收集健康人类血浆和肝癌患者的癌旁组织做分析。发现了一些重要结果：
老年小鼠的肝脏和血液中，HPS的mRNA及蛋白水平明显低于年轻的鼠鼠；
图注：不同年龄小鼠的HPS对比
人体样本也出现同样趋势：50岁以上人群的血浆HPS浓度显著低于年轻人；在肿瘤旁的肝组织中，≥50岁受试者的HPS表达也比年轻患者低；
图注：人类血浆及肝癌患者癌旁组织的HPS表达量
紧接着，研究者们进行了最直观的模拟临床的肝切除手术（PHx）实验：给小鼠切掉70%的肝脏后，测试HPS表达量。（想想就肝疼呢...）
结果发现，术后年轻小鼠的HPS表达量直线上升！但老年小鼠的这套应急响应则直接“熄火”，HPS涨不上去。
图注：小鼠肝切除术后（PHx）的HPS水平对比
种种现象都提示，这位护肝使者HPS，貌似和肝衰老息息相关。它的缺失究竟会让老年肝脏承受哪些损伤？
老年肝脏的损伤三重奏：衰老、自噬崩溃、再生失败
科学家构建了将HPS基因全部敲除的小鼠（HPSKO，没错就是击败的那个KO），拿老年敲除鼠和自然衰老鼠面对面battle一下。
No.1
第一回合：细胞衰老加重，炎症持续释放
衰老细胞堆在肝脏里，本来就不仅不干活，还持续释放炎症信号，把周围的正常肝细胞也“带跑偏”。但在老年HPSKO小鼠的肝脏里，衰老细胞明显更多，代谢残渣脂褐素也大量堆积，p16、p21等衰老标志物也显著升高，衰老相关的炎症基因也集体活跃。
图注：脂褐素、p16、p21在缺失HPS的小鼠中水平升高
No.2
第二回合：自噬受损，垃圾系统罢工
自噬，相当于肝细胞内的垃圾分拣站：将受损/多余的蛋白、脂质全部打包送到溶酶体销毁清理。在衰老本身就会压制自噬功能的基础上，HPS缺失属于雪上加霜。
垃圾清不掉，代谢就乱套。老年HPSKO小鼠的肝甘油三酯、游离脂肪酸大量囤积；脂肪合成基因活跃、脂肪酸氧化被压制，直接导致肝脏脂肪堆积。
图注：HPS敲除鼠的甘油三酯水平、脂肪酸合成和氧化的基因表达增加
No.3
第三回合：肝再生能力严重受损，死亡率上升
肝切除手术再次上线，这次要重点考察切除后的肝再生能力。
不论有没有敲除HPS，年轻小鼠在做完手术7天内全部存活；但普通老年小鼠术后7天生存率为87%；HPS敲除老年小鼠7天生存率直接跌到40%
与之对应的是肝脏增殖水平的差异：BrdU、PCNA这两个肝细胞增殖标记显示，敲除组的肝细胞增殖大打折扣；术后72小时，普通老年鼠的肝脏重量已经恢复到原来的64%，缺失HPS的只恢复了50%
图注：肝切除术后的生存率、以及肝切片中BrdU-和PCNA-阳性细胞定量（上下滑动查看）
在衰老的大背景下，一旦缺乏HPS，肝脏相当于接连踩中“地雷”：肝细胞加速变老、细胞垃圾回收站直接罢工，肝脏的修复工作原地躺平。
HPS的靠山——AMPK通路
HPS不足，衰老、自噬、脂质代谢、再生等问题像雨后春笋般冒头，但根源的根源，还有一个在背后操纵一切，把HPS与肝脏衰老紧密联系在一起的终极大BOSS——AMPK通路
AMPK与mTOR是一对在派派这出场率极高的经典衰老通路，二者相互制衡，一个偏向修复清理，一个偏向合成生长。
研究证实，HPS似乎是激活AMPK的一把钥匙：没了HPS，肝脏里的AMPK活性上不去，下游的调控全线拉胯，对家mTOR也趁机高度活化，一连串衰老相关问题就会接踵而至。
研究者同时发现，同样是HPS不足，年轻小鼠却几乎不受影响！也是因为AMPK通路。
仗着年轻，生物体内还有plan B能顶上：CaMKKβ通路通过磷酸化激活AMPK，接力顶上HPS的工作；同时STAT3通路也会代偿性上调，从转录层面辅助稳住信号[6]。但当这些替代计划随年龄增长而“泡汤”，敲除HPS的小鼠步入老年就扛不住了。
图注：HPS缺乏导致老年静止和再生肝脏中LKB 1/AMPK低活化和mTOR高活化
敲除会变“坏”，那补回能变“好”吗？
首先，科学家们给敲除HPS的老年鼠注射AMPK激动剂。结果很明显：肝脏的多种衰老标志物下降；做完肝切除后，肝脏重量恢复加快，生存率也明显提升！
图注：注射AMPK激动剂AICAR后的变化e) PHx后肝脏重量；f) 生存率；g) PHx后36小时肝脏中MAP1LC 3B和p62的定量；h) PHx后36小时肝脏中自噬相关基因的qPCR分析
于是接下来，研究者更直接地给老年小鼠补充HPS蛋白试试。
补充HPS蛋白后，HPS敲除老年小鼠的衰老果然减轻了！肝再生能力、术后生存率得到恢复；如果是没有敲除HPS基因的普通老年鼠，补充HPS后肝切除再生能力也能更上一层楼。
图注：给予HPS补充后的实验结果：d) 肝切除术后生存率；f) 衰老标志物；g) 肝脏中SASP相关基因的qPCR分析；h) PHx后36小时肝脏中MAP1LC 3B和p62的免疫印迹和定量
而且，相比直接注射AMPK激动剂，HPS蛋白还有一个隐藏加分项：既往研究提示[7]，AMPK激动剂范围太广，有诱发心肌肥大等潜在副作用；而本研究则证明，HPS主要作用于肝细胞，推测作用效果仅偏向肝脏的信号激活，可有效降低不良反应风险。
靶点很美，但不要过度幻想
HPS在小鼠实验里有亮眼表现，但咱们也得把视线拉回现实：从实验室靶点到临床能用的药物，道阻且长。我们不妨先立足当下，看看自己能做什么。
先说说临床的困境：老年人与肝病之间，面临着现实的矛盾。
一边，衰老让肝脏再生本事打折，经不起折腾；另一边，很多治疗药物本身自带肝毒性，越治反而可能越给肝脏添负担，且现有的保肝类药物大多偏向抗炎解毒，缺少直接对抗肝细胞衰老、恢复再生能力的药物。
本研究发现的HPSAMPK信号轴，的确有希望填补这一空缺的临床需求：面向需要接受肝手术的老年人群，改善肝脏修复能力，为肝脏保驾护航。
但！目前没有任何食物/补剂经过人体实验证实，可以直接升高人体内HPS水平。根据现有研究的线索，我们只能说：保护肝脏，远离代谢相关脂肪肝，或许更有助于稳住HPS的基础表达。
所以，普通人守护老去的肝脏，还得靠基本操作：控制体重，防治代谢脂肪肝；不瞎吃药或来路不明的补剂，规避药物性肝损伤；定期做好肝脏体检；如果家中长辈做肝脏手术，更要重视术前评估
普罗米修斯的神话，写尽肝脏再生传奇。可现实里，人类没有永不衰退的“超能力”。HPS-AMPK通路的发现，帮我们揭开了老年肝脏衰退的内在，也给肝病治疗开辟新的解题方向。不如就从今天开始，护好肝脏的底子，陪我们“肝”到更久的以后~
[本文名为《Hepassocin prevents age-related liver senescence and facilitates liver regeneration by activating AMPK》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊，通讯作者为中国军事医学科学院于淼及杨晓明。第一作者为Yang Yang，Hui Chen。本研究资助来源于中国国家重点研发计划（2021YFA1301604）和中国国家自然科学基金（82404204]、82070596）。]
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