导读
药物与农药领域先导化合物的发现和优化所取得的进展，因能够在原子层面精准编辑有机分子而得到显著提升，且无需预先官能团化。尽管近期已有大量原子插入与原子删除反应的报道，但单原子置换（single-atom swaps）的实例仍然有限，这主要归因于选择性地断裂并形成同一原子周围多个化学键所涉及的复杂性。另一方面，多种天然产物、染料和药物中都含有N-稠合杂环，这类结构展现出广泛的生物活性和光物理活性。这一现状为N-稠合杂环的骨架编辑开辟了一片尚待探索的前沿领域。近日，印度维斯瓦-巴拉蒂（Visva-Bharati）大学Alakananda Hajra课题组报道了一种通过碳到氮的嬗变（transmutation）的策略，实现了对N-稠合生物活性分子的简便单原子编辑。该反应展现出显著的通用性，能够转化多种含杂环的官能团，其中包括具有药物相关性的化合物。相关研究成果发表在JACS Au上（DOI: 10.1021/jacsau.6c01052）。
成果
近年来，骨架编辑策略备受关注，因其能够通过插入、删除或嬗变特定原子来改变分子结构。目前，通过修饰骨架内部的氮、碳或氧原子来实现分子骨架的后期官能团化，已取得重大进展。然而，对于涉及N-稠合化合物的骨架编辑策略，却较少有相关的研究报道。近日，Alakananda Hajra课题组报道了一种通过碳到氮的嬗变策略，实现了对N-稠合化合物的简便单原子编辑（Scheme 1）。具体如下：将N-稠合杂环简便地转化为三唑并吡啶、三唑并嘧啶、三唑并吡嗪、噻唑并三唑和吡唑并吡啶，将能够快速拓宽化学空间。并且，由于药理特征的显著改变以及额外靶标结合位点的引入，这将为先导化合物的鉴定与优化提供新的可能。
（Scheme 1，图片来源：JACS Au）
首先，作者以2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶（1a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以氨基甲酸铵（2）作为胺化试剂，PhI(OAc)₂作为氧化剂，甲醇作为溶剂，在31 ℃下反应，可以67%的收率得到产物3a。
（Table 1，图片来源：JACS Au）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列不同电性取代的咪唑并吡啶衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3u，收率为52-85%。同时，2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、咪唑并噻唑以及三唑并喹啉，也是合适的底物，获得相应的产物3v-3y，收率为53-68%。此外，该策略还可用于一些复杂杂环分子的后期衍生化，如4a-4e，收率为54-69%。
（Scheme 2，图片来源：JACS Au）
紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme3）。1a与2的克级规模实验，同样可以61%的收率得到产物3a。同时，合成的产物3i还可与硼试剂进行偶联反应，从而获得相应的芳基化衍生物5，收率为79%。
（Scheme 3，图片来源：JACS Au）
随后，作者对反应机理进行了研究（Scheme4）。首先，当向反应体系中加入TEMPO或BHT时，会抑制产物的生成。在苯醌（BQ）存在下，仅有极少量产物生成。其次，当C-3取代的咪唑并吡啶（1c衍生物）在标准反应条件下反应时，反应未能进行。当反应改用中氮茚（1′c）进行时，得到了开环产物（6）。同时，N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺（1a-酰胺）未能生成预期的产物，这表明酰胺的形成并未参与该反应。此外，当亚胺（1c-亚胺）在不使用氨基甲酸酯（2）的情况下于标准条件下反应时，可以足够高的收率得到目标产物，从而表明该反应涉及亚胺的形成。
（Scheme 4，图片来源：JACS Au）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme5）。首先，PhI(OAc)₂对咪唑并吡啶1c中的C-3位进行亲电进攻，生成3-乙酰氧基取代的咪唑并吡啶（I）。另一方面，氨基甲酸酯与PhI(OAc)₂反应时，生成高亲电性的中间体（II）。其次，3-乙酰氧基取代的咪唑并吡啶与亲电中间体（II）相互作用，经脱去乙酰基而形成中间体（III）。随后，中间体（III）发生重排，经脱羰作用生成亚胺中间体（IV），后者随后离去碘苯并发生环化，从而获得目标产物3c。
（Scheme 5，图片来源：JACS Au）
总结
Alakananda Hajra课题组报道了一种直接骨架修饰策略，可将N-稠合杂环（如咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪和咪唑并噻唑）直接转化为相应的三唑并吡啶、三唑并嘧啶、三唑并吡嗪和噻唑并三唑，所用试剂均廉价易得，且无需预先官能团化。由于本反应对结构复杂的类药化合物具有良好的适用性，且反应条件相对温和，其将对药物与农药的发现研究计划产生重要影响。此外，本研究证明，通过充分利用杂环中普遍存在的固有反应性，可以开发出原子切换反应的新颖而有效的方法。
论文信息
Direct Skeletal Modification of Bioactive N‑Fused Heterocycles via Transmutation
Avijit Karan, Sukanya Neogi, Alakananda Hajra
JACS Au https://doi.org/10.1021/jacsau.6c01052
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