自免靶点IL-4、IL-13、IL-17、IL-23、IL-31，这几条明星细胞因子通路被搞过来搞过去开发差不多了！
一个研究了近30年的老靶点，开始重新进入药企视野。
2025年9月Apollo Therapeutics公布了IL-18抗体Camoteskimab特应性皮炎IIa期阳性结果；2026年10月Evommune公布了IL-18阻断蛋白EVO301的IIa期数据。
AB2 Bio开发的IL-18结合蛋白Tadekinig alfa完成罕见炎症性疾病III期；2026年7月和日本新药株式会社达成BD交易。诺华也在推阻断IL-1β和IL-18的双靶抗体MAS825。
不过这条赛道也不是一路开挂，GSK的抗IL-18抗体GSK1070806在特应性皮炎IIb期中因达到预设无效标准而提前终止。
既有阳性数据，又有项目终止；一边切入超罕见病，一边直冲竞争激烈的特应性皮炎；一个老靶点，开始老黄瓜刷绿漆，成了有故事的靶点！
01
IL18难搞的点在哪？
IL-18属于IL-1细胞因子家族。1995年研究人员鉴定为能诱导IFN-γ产生的细胞因子，最初称IFN-γ诱导因子，后正式命名为IL-18。
在炎症疾病中，IL-18特别之处是能把先天免疫和适应性免疫联系起来。
IL-18由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞及多种组织上皮细胞分泌。
与分泌型细胞因子不同，IL-18先以无活性的前体形式存于胞内。
当细胞感知病原体、组织损伤或其他危险信号时，NLRP3等炎症小体激活，进一步促进Caspase-1活化并切割IL-18前体生成成熟IL-18，通过与炎症小体相关的释放机制进入胞外。
成熟IL-18与细胞表面IL-18Rα结合后招募IL-18Rβ，形成受体复合物，继而通过MyD88、IRAK和TRAF6等分子，激活NF-κB及MAPK信号通路，调节下游炎症因子的表达。
IL-18能增强NK和T细胞免疫活性，特别是在IL-12等细胞因子存在情况下，可显著促进IFN-γ产生，放大Th1细胞免疫反应。
IL-18有明显环境依赖，不同细胞因子组合、免疫细胞组成和组织状态IL-18的免疫反应不同。某些情况还促进2型炎症反应，并通过免疫细胞间相互作用影响Th17、Th22等炎症网络。
有意思的是IL-18还自带刹车系统。人体存在IL-18结合蛋白IL-18BP，这是一种可溶性蛋白，以高亲和力结合IL-18，阻断其信号传导。
正常情况下IL-18BP中和相当一部分循环IL-18，限制其过度激活。而在某些严重炎性疾病中，IL-18生成量大幅增加，超出IL-18BP中和能力。
这也是IL-18靶点药物开发过程中要考虑的问题。某些慢性炎症疾病，即使检测到血清IL-18水平升高，也不代表IL-18是疾病进展的核心因素。
总IL-18 = 游离IL-18 + IL-18BP结合的IL-18，这个要搞清楚～
02
自免与炎症里的IL-18
IL-18参与的疾病范围相当广，从Still病、巨噬细胞活化综合征，到特应性皮炎、炎性肠病，甚至类风湿关节炎和系统性红斑狼疮，都能找到相关研究。
（1）Still病与巨噬细胞活化综合征是IL-18最明确的治疗疾病
Still病包括成人Still病和既往称为系统性幼年特发性关节炎的儿童期疾病，患者可表现为反复高热、皮疹、关节炎及系统性炎症。部分患者还可能出现危及生命的巨噬细胞活化综合征（MAS）。
在Still病及MAS中，炎症小体相关信号和IL-18异常活化，促进NK和细胞等免疫细胞参与炎症放大。IL-18与IL-12等协同诱导IFN-γ，进一步增强巨噬细胞活化，使炎症反应升级。
部分患者IL-18水平升高幅度突出，且游离IL-18的异常与严重炎症表型存在关联。这类疾病的IL-18异常与相对明确的病理机制、疾病活动和临床表现联系起来。
因此，直接用IL-18BP或抗体来中和IL-18就有清晰药理学基础。
不过，IL-18并非MAS唯一致病因素。IL-1、IL-6、IFN-γ及其他炎症信号同样参与疾病发展，单阻断IL-18能否覆盖不同类型MAS患者，仍需结合具体疾病背景判断。
（2）特应性皮炎是IL-18的新机会！
相比Still病，特应性皮炎对IL-18是更有挑战、但商业想象空间更大的适应症！
随着对2型炎症 通路 理解的深入，这领域产生了药王级药物度普利尤单抗，随后IL-13抗体、IL-31R抗体及JAK抑制剂陆续进场。
特应性皮炎已相当拥挤，那IL-18有什么实力来凑这个场子？
原因之一是特应性皮炎的免疫机制比较复杂。虽然2型炎症是核心特征，但不同患者、不同疾病阶段，Th1、Th17和Th2等免疫通路的参与程度并不完全一致。
靶向2型通路的生物制剂已取得相当疗效，仍有部分患者应答不足，这为IL-18提供了切入点，它既参与先天免疫启动，也影响不同T细胞相关炎症网络。
在部分特应性皮炎动物模型中，中和或遗传性去除IL-18，也能缓解皮肤炎症。
对于药企而言，如果阻断IL-18能在现有生物制剂应答不足人群中获益，那就有可能和IL-4Rα和IL-13抑制剂形成差异化定位！
这一假说得到了 临床 验证。Apollo Therapeutics的Camoteskimab和Evommune的EVO301都在特应性皮炎中取得阳性结果，并观察到多种炎症生物标志物变化。
这说明IL-18阻断不仅可在动物模型中改善炎症，至少在部分患者中也可产生临床获益。
03
谁在下注IL-18？代表性管线与开发策略
具有代表性的技术策略主要包括三类，利用IL-18BP中和游离IL-18、开发抗IL-18单抗，及同时阻断IL-18与其他炎症因子的双靶药物。
（1）Evommune用长效IL-18BP切入特应性皮炎
EVO301最初由韩国AprilBio开发，2024年授权给Evommune，后者进一步推进全球临床开发。
EVO301的分子设计利用IL-18BP的IL-18调控机制，同时偶联白蛋白结合Fab结构域，以延长药物半衰期。
2026年10月1日，欧洲皮肤病与性病学会大会上公布IIa期数据， 第12周EVO301组EASI评分平均下降55%，安慰剂组下降22%，具有统计学意义。
值得注意的是最后一次给药在第4周，而第12周仍能观察到进一步改善。这为其长效给药策略提供了初步支持。
此外还观察到了多种炎症标志物的变化，包括2型炎症相关的CCL17、CCL22及其他炎症通路相关指标。
这一结果为IL-18可能参与多个炎症网络提供了人体药效学证据。
Evommune计划在2027年中期启动皮下注射的全球IIb期研究。下阶段需进一步确定给药剂量、给药间隔，及扩大样本量后是否仍能维持稳定疗效和安全性。
（2）Apollo Therapeutics的IL-18抗体
Apollo Therapeutics开发的Camoteskimab是一种靶向IL-18的单抗药物。
通过特定抗体工程设计，抗体结合IL-18后，能促进抗原清除，并利用抗体循环机制延长半衰期。
2025年9月，Apollo公布了Camoteskimab在62名中重度特应性皮炎患者开展的CHAMELEON IIa期研究结果。
治疗组第16周的EASI评分改善显著优于安慰剂，且在第4周就观察到了疗效分离， 研究达到主要终点，
在后续开放标签阶段，Camoteskimab组平均EASI改善约80%，EASI-75应答率约65%，达到IGA 0/1的比例约60%。
Apollo还报告了既往使用IL-4R或IL-13靶向生物制剂失败患者的改善信号，这可能是它未来值得关注的点。
（3）AB2 Bio从超罕见病切入
AB2 Bio的Tadekinig alfa是一种重组人IL-18BP，能中和游离IL-18。
临床适应症选了IL-18异常更明确的炎症性疾病，其中代表性的是NLRC4功能获得性突变和XIAP缺陷相关单基因高炎症综合征。
部分患者由于遗传异常导致炎症信号持续活跃，IL-18生成增加，可能出现严重系统性炎症反应、反复巨噬细胞活化及危及生命的并发症。
这类疾病患者人数少，但机制相对明确，患者也缺少有效治疗选择。
2026年7月，Tadekinig alfa已完成针对单基因IL-18驱动适应症的III期临床项目，并推进美国BLA。
同月日本新药株式会社行使了该资产美国相关适应症的独家商业化选择权，支付3000万美元。据协议，AB2 Bio还有资格获得最高1亿美元开发里程碑，及最高5亿美元的商业里程碑和销售分红。
这笔交易的意义在于IL-18已从研究多年的炎症靶点，转化为具有实际商业价值的药物资产。
当然，超罕见病开发成功并不能自动外推在常见自免中同样有效，但至少能证明在适当疾病条件下，阻断IL-18确实能产生有意义临床收益。
（3）诺华同时抑制IL-1β和IL-18
诺华的Arumakimig（MAS825）是一种同时阻断IL-1β和IL-18的双抗。
这两个细胞因子都与炎症小体激活密切相关，但下游作用不完全相同。
在某些复杂系统性炎性病中，单独阻断一条通路未必能控制全部异常炎症，同时抑制两条通路具有机制合理性。
截至2026年10月，诺华正开展MAS825针对Still病的II期研究，主要面向对现有IL-1、IL-6或其他治疗应答不足的患者。
双重阻断并不一定比单靶疗法好， 如果MAS825成功，还要分析IL-18阻断相对IL-1β阻断的增量贡献。增加的抑制作用能否带来足够临床获益，同时避免过度免疫抑制带来的安全风险。
目前本喵也看到更多基于IL 18 组双抗的管线出现了，可以稍微期待期待。
04
找到那些真正依赖IL-18的患者
研究了近30年的IL-18，终于开始拿出一些有说服力的临床数据。不过，从Evommune、Apollo的早期阳性结果，到GSK的IIb期终止，这条赛道距离成熟还有一段路要走。
从药物开发和立项的角度来看，短期看罕见炎症病的临床转化，中期看特应性皮炎的患者分层，长期看能否建立区别于现有炎症靶点的治疗价值。
罕见炎症病具有相对明确的遗传学和IL-18异常证据，适合验证靶点价值；特应性皮炎则不宜一开始就挑战度普利尤单抗的广泛市场，更值得优先探索现有生物制剂应答不足、且具有IL-18相关炎症特征的患者。关键在于找到能够预测疗效的生物标志物，毕竟IL-18升高，不等于疾病真正依赖IL-18。
至于IL-13×IL-18、IL-1β×IL-18等双靶点设计，值得关注，但增加一个靶点，必须证明能带来额外的临床收益。同时，IL-18参与正常免疫防御，长期阻断的安全性、最佳抑制程度及长效给药的风险，也需要持续验证。
研究了30年的IL-18，下一轮竞争的关键，可能就是谁能率先找到那些真正依赖IL-18的患者。
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