一年前，为了对抗衰老，90岁的物理学泰斗John G. Cramer委托长寿科技公司Mitrix Bio，将亲孙女的线粒体移植到了自己体内。一年过去，Cramer已经接受了3次输注，目前未出现明显的不良反应。
见过换血、注射自体干细胞，「线粒体移植」乍一看好像还是有点换汤不换药的意思（离普通人也很遥远）。但你有没有想过，线粒体还能被做成像打点滴一样，变成人人可以直接使用的产品呢？
是的，这个大胆的想法正在被初步验证！在一项中国农业大学的团队发表在权威期刊《Advanced Science》的研究中[1]，其他物种的线粒体被注射进小鼠体内后，竟然真的带来了从改善脱发、驼背、生育能力到延长端粒的抗衰效果。
自带DNA的能量“小作坊”
作为细胞不可或缺的能量工厂，线粒体日复一日地将摄入的营养转化为能量（ATP）。大脑里的灵光一现、心脏扑通扑通的跳动、伤口处组织悄悄地愈合、免疫细胞奋起追杀病菌……这些过程，都离不开线粒体的支持。
为了更加方便、高效地产生能量，线粒体甚至还配备了一套自己的DNA“小作坊”，叫做mtDNA。
这套遗传物质虽然比细胞核的小得多，但它可以编码13种蛋白质、22种转运RNA和2种核糖体RNA，让线粒体可以自产零件、自己使用[2]。
图注：线粒体内的mtDNA
听起来很厉害，但“小作坊”的缺点就是更容易受损、突变。当线粒体供能出了问题，就会牵连到几乎所有器官的功能，促进身体的衰老过程，于是线粒体功能障碍也位列衰老十四大标识之一。
如果线粒体开始衰老，常规思路就是通过运动、热量限制、补充NAD⁺前体或抗氧化剂、药物等方式来改善线粒体的功能，但研究者想到了更彻底的办法，也就是“换线粒体”。
迄今为止，线粒体移植的研究已积累了不少成果，线粒体来源也五花八门：从自己身上取（自体）、从别人身上取（异体），甚至从另一个物种身上取（异种）[3]。但其中看似最离谱的跨物种换线粒体，在之前的研究中并没有发现明显的排异反应[4]。
他山之石，可以攻玉
既然跨物种走得通，那么选谁的线粒体就成了一个十分重要的问题。而本文重点介绍的研究，它的线粒体来源你可能真的意想不到，那就是——牦牛！
派派接触牦牛的唯一途径是牛肉干
没错，就是那个在缺氧的高原上能顶着-30℃的寒风依然活蹦乱跳的牦牛。
既然牦牛们拥有着很强的极端环境适应能力，那么它细胞里的线粒体，想必也有更高效的能量代谢、抗氧化能力咯？
于是，研究者提取了牦牛耳组织成纤维细胞的线粒体，然后将它们分别注射进了3组不同年龄的小鼠体内（10 mg/kg），分别考察了三组鼠鼠的不同能力：
图注：实验设计示意图
注射几周后，研究者惊喜地发现，这些进入小鼠体内的牦牛线粒体，果真哞地一声就开干了——
No.1
体能好了、头不秃了，腰板也挺直了！
首先看老年组。研究者观察到，老年鼠鼠们在注射牦牛线粒体以后，原本因衰老而出现的脱发、驼背，都肉眼可见地改善了不少。
此外，老年鼠鼠的体能平衡能力进步也相当明显，它们能在转棒上保持不掉落316秒，比对照组多撑了40多秒（15.33%）。
图注：18个月龄衰老小鼠（左）和18个月龄线粒体移植小鼠（右）的图像；每窝产幼崽数对比；小鼠衰老表型评分（包括脱发和驼背）以及耐力表现对比
No.2
生殖能力up up
中年母鼠在怀孕期间注射了来自牦牛的线粒体后，它们的幼崽一出生就赢在了起跑线：体重增长比对照组快得多，长得也更壮实。
并且，研究者在幼崽的体内居然也检测到了牦牛的mtDNA，说明这份活跃的外源线粒体成功通过胎盘或母乳传递给了下一代。
图注：中年雌性小鼠后代每周体重增加数
中年组的公鼠这边也不甘示弱。接受移植的公鼠，精子活力明显提升：游得快的精子多了，原地躺平的少了，尾巴摆动的频率比对照组快了一大截。
图注：精子总活力、速度分布与鞭毛摆动频率
No.3
作用精准+广泛
接着，研究者发现，几乎所有组织里都能找到牦牛线粒体的踪迹，心、肝、脾、肺、肾、脑、肌肉、卵巢、睾丸一个都没落下。
其中，脑和肌肉这些能耗比较高的区域中外来线粒体含量最高，并且在年轻组和中年组里尤其明显！
图注：外源性线粒体的分布与定量
No.4
延长端粒、盘活线粒体
此外，研究者们发现，老年鼠的脑、心、肌肉等组织中的ATP含量明显增加，并且在几乎所有器官中，线粒体产生的有害“副产物”自由基ROS也明显降低了。
并且，研究者检测到mtDNA拷贝数显著升高，说明细胞原生的线粒体也被牦牛线粒体“盘活”，开始制造更多的线粒体。
图注：治疗和对照小鼠不同组织中的ATP含量、ROS水平、线粒体DNA拷贝数等
而最能代表细胞“寿命”的端粒长度也发生了明显的变化：注射了牦牛线粒体的老年鼠鼠，其肌肉细胞的端粒大约延长了10%。
图注：治疗和对照小鼠大脑和肌肉端粒的相对长度
有如此显著的效果，研究者决定向着基因层面探索。全基因组测序后，研究者发现：牦牛线粒体被输入体内后，对小鼠的认知、学习、运动行为相关通路的基因表达影响最大。
图注：GO富集分析结果显示治疗组和对照组之间差异基因主要在于认知、学习、运动行为
但仔细一琢磨，事情好像没那么简单。牦牛的线粒体能在鼠鼠体内产生如此广泛、如此深入的抗衰效应，貌似不只是因为它在帮忙产能。
并非替身文学
研究者发现，注射牦牛线粒体的小鼠的脑和肌肉中，调控衰老、自噬、能量感应的核心通路如mTOR、AMPK等被大幅激活。在不同组织中，也观察到了负责线粒体自噬的基因Prkn表达变化。
图注：全基因组甲基化分析中，脑和肌肉组织里自噬与衰老相关基因的甲基化水平变化
这说明，移植进来的牦牛线粒体在短期内确实能替班干活。但长期来看，它们带来的好处并非仅仅是简单的帮忙，更像是人为注入的“清理信号”，唤醒了宿主细胞的清除系统。
而身体在清除这些外来的牦牛线粒体的同时，也一并翻新了自己的线粒体。所以，牦牛线粒体移植带来的这些抗衰效果，离不开细胞的自噬过程。
图注：免疫荧光显示，外源线粒体与自噬蛋白LC3、Parkin（PRKN）共定位，它们手拉手即将被吃掉
这也恰恰解释了研究者观察到的现象：线粒体并不需要100%完好无损，部分受损的线粒体被注入后仍然可以激活自噬，产生上述一系列抗衰效益。
牦牛线粒体离我们还远吗？
看到这里派派发现，兜兜转转，最后还是回到我们老生常谈的自噬抗衰~
不过，牦牛线粒体引发自噬的方式，和我们平时说的运动、热量限制，或者雷帕霉素、亚精胺等方法，还是有点不一样。
后者更多是从营养、能量代谢等全身状态入手，间接调节mTOR、AMPK等通路，让细胞进入“自我清理”模式[5]。
而牦牛线粒体则有点像精准释放进细胞的外来信号，它们会“舍身”被细胞识别、清除，同时把自身的线粒体也一并换新。
而且，这些外源的线粒体还能广泛分布，尤其在大脑、肌肉等高耗能组织中。也就是说，它未来或许可以成为直接针对性激活线粒体自噬的好办法！
虽然但是，发现这么多抗衰效果，它距离真正成为人人可及的抗衰产品还有多远呢？答案是：仍然道阻且长。
理论上，异种线粒体移植优势十分明显，它比“取之于自己，用之于自己”的自体移植更容易标准化；未来如果能够建立稳定的供体细胞库，再完善线粒体的提取、纯化、质量检测和保存运输等，就有机会把它变成更标准化的产品。
但目前，异种移植的成果还全部来自动物实验。相对成熟一些的自体移植虽已有一些早期的临床探索[6, 7]，长期安全性、免疫排斥等等方面的表现都还需验证。所以现在期待通过“打牦牛线粒体”来抗衰，显然还为时尚早。
但这项研究给我们提供了一个很妙的思路：移植线粒体还可以通过激活身体自己的线粒体自噬，实现自我检查、换新。至于这些来自牦牛的线粒体们究竟能不能走进临床，就要交给后续的研究来回答了~
[本文名为《Xenogeneic Mitochondrial Transplantation Improves Selected Age-Associated Phenotypes in Mice》，发表于《Advanced Science》期刊，通讯作者为中国农业大学动物科学技术学院赵兴波教授。本研究资助来源：国家重点研发计划项目（2021YFF1000701）。]
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