编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2型糖尿病是危害人类健康和生命的重要代谢性慢性疾病，人们传统认知，肥胖是病态，也是诱发糖尿病主要的危险因素之一。然而，临床显示，并非所有肥胖个体都会发展为糖尿病，部分人群可长时间保持相对正常的血糖，即呈 “代谢健康型肥胖”。 这种明显的个体差异提示，在肥胖向糖尿病进展过程中，可能存在决定代谢状态由 “ 可代偿 ” 向 “ 失代偿 ” 转变的关键 调控 节点。然而，如何识别这一临界状态以实现早期预警和精准干预，一直是悬而未决的科学难题。
越来越多研究表明，氧化还原状态改变是肥胖及糖尿病发生发展的重要特征。活性氧（ROS）并非单纯的有害代谢产物：适量 ROS 能够作为信号分子参与正常代谢调控，而当ROS持续积累、超过机体抗氧化能力时，则可导致氧化应激过度即氧化还原状态失衡，如不适时干预即会丧失代偿修复能力促进代谢功能紊乱。因此，一个重要但尚未解决的问题是——ROS由维持代谢稳态的生理信号，转变成为推动糖尿病发生的病理因素，是否存在能反映这一转换过程的临界分子标志？
近日，复旦大学基础医学院施冬云教授课题组等在Redox Biology期刊发表了题为：Redox-Driven PCK1 Sulfenylation: An Early Warning Signal for Progression from Metabolically Healthy Obesity to Diabetes 的研究论文。
该研究首次发现，随着氧化负荷不断积累，肝脏糖异生关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶-1（PCK1）发生以 Cys288 为关键位点的可逆性次磺酸化（sulfenylation）修饰性变化，该氧化修饰直接调节增强 PCK1 酶活性，从而异常激活肝脏糖异生通路，促进葡萄糖输出。这一发现也揭示了氧化还原平衡状态可直接影响和调节糖代谢及调控诱发肥胖糖尿病的新机制，并为代谢健康型肥胖向糖尿病演进提供了早期预警信号。
研究团队在人群样本和长期高脂饮食动物模型中观察到，肥胖早期虽然氧化负荷已经升高，但机体抗氧化系统仍能够代偿上升；随着氧化负荷进展，这种代偿能力会逐渐下降，并出现氧化应激和糖代谢异常。与此同时，肝脏PCK1 氧化修饰及糖异生活性也逐渐增强，提示 PCK1 是连接氧化还原失衡与异常肝糖输出的重要分子节点。
进一步研究发现，外源性 ROS 可直接促进 PCK1 的可逆性次磺酸化修饰。质谱分析鉴定出 Cys288 为关键氧化感受位点；当该位点突变后，PCK1 对氧化应激的活化效应显著减弱，说明 Cys288 氧化修饰是 PCK1 响应 ROS 并增强催化活性的关键机制。降低肝脏氧化负荷后，PCK1 氧化修饰及糖异生活性均受到抑制和逆转，同时高血糖表型得到改善，这也揭示血糖异常存在“ROS 积累—PCK1 氧化修饰—糖异生增强”这一调控轴。
这项研究据知也是课题组前期对氧化还原调控代谢研究的进一步延伸。团队此前在eLife期刊发文表明，较低氧化负荷，即生理性 ROS 可通过促进 AMPK 谷胱甘肽化激活 AMPK，增强葡萄糖利用，以帮助维持代谢稳态，揭示 AMPK-谷胱甘肽化是氧还平衡的前哨标志物；此项研究现进一步发现，当氧化负荷持续升高时，氧化还原调控呈现出由 AMPK 谷胱甘肽化占优势向 PCK1 次磺酸化增强转变的特征。在氧化还原尚处于代偿阶段时，AMPK 谷胱甘肽化占主导，显示有利于维持葡萄糖代谢平衡；而随着氧化负荷积累、抗氧化制约能力下降，PCK1 次磺酸化逐趋增强，并会推动肝糖异生异常激活和葡萄糖异常输出，反映机体由生理性氧化还原调节向病理性氧化应激转变的过程，即呈现肥胖向糖尿病进展的早期预警。
该研究还提示，由于 ROS 同时具有生理信号和病理效应，抗氧化干预需要充分考虑机体所处的氧化还原状态和阶段；当氧化负荷开始超过机体代偿能力、病理性氧化修饰逐渐形成时，应是更值得关注的干预时机。该工作为理解代谢健康型肥胖向糖尿病转变的分子机制，以及探究基于氧化还原平衡的精准干预提供了理论依据和新的思路。
肥胖向糖尿病进展过程中氧化还原状态由代偿向失代偿转变
该研究也是响应香山科学会议“氧化还原平衡与重大疾病防诊治新策略”的战略共识、而持续开展的系列研究所取得的重要进展性成果。施冬云教授为本文通讯作者，除了复旦大学的研究人员，还有上海交通大学附属第六医院、同济大学附属东方医院和香港大学相关专家也参于部分工作，整个项目研究工作得到了我国自由基医学资深专家、复旦大学上海医学院刘珊林教授的指导和国家自然科学基金等项目的支持。
论文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231726004180
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