卵母细胞活化和卵泡发育是哺乳动物生育力的基础，然而活化卵母细胞（Act-Oo）的动态变化仍不清楚。
2026年10月8日，来自中国农业大学的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Heterogeneity in secondary follicle development buffers the lifespan of activated oocytes to optimize female fertility in mice”的文章。
该研究利用基于Zp3的谱系追踪小鼠模型标记Act-Oo，重建其在整个生命周期中的发育轨迹和卵泡发生过程，发现Act-Oo的寿命存在年龄依赖性异质性：一些在成年早期活化的卵母细胞发育迅速，而另一些则持续到晚期甚至终末生殖阶段，从而维持长期生育力。
研究人员首先建立Zp3-CreERT2;mTmG诱导型谱系示踪小鼠，在出生后第35天标记已经激活的卵母细胞，并持续追踪其后续命运。结果显示，初始标记的卵母细胞中仍有一部分在追踪12个月后存在；此时，标记卵母细胞约占生长卵泡中卵母细胞的10.74%。生育力实验发现，追踪9个月后仍存留的标记卵母细胞能够排卵、受精，并发育为囊胚及健康后代，表明卵母细胞被激活并不意味着其必然快速进入成熟阶段，其中一部分能够长期停留在生长过程之中，并保留发育潜能。
通过对不同时间点的卵泡进行连续追踪，研究人员发现卵母细胞寿命的差异主要在次级卵泡阶段逐渐显现。一部分卵泡快速发育并进入窦卵泡阶段，另一部分则长期停留在次级卵泡阶段。研究估计，次级卵泡的停留时间可从约2周延伸至11个月，表明这一阶段并非单纯的短暂过渡环节，而可能构成调节卵母细胞利用速度的发育缓冲区。通过改变卵泡由次级阶段向窦卵泡阶段推进的速度，卵巢能够在一定程度上调节已激活卵母细胞的消耗节奏。
为了明确卵母细胞寿命是否由年龄单独决定，研究人员分别追踪自然衰老小鼠和卵巢储备减少的小鼠。结果发现，在10月龄小鼠中，已激活卵母细胞的存留时间明显缩短；在通过手术切除一侧卵巢、降低卵巢储备的年轻小鼠中，标记卵母细胞同样更快消失。与此同时，相关卵泡在次级阶段的停留时间缩短。这些结果提示，卵母细胞寿命并非固定不变，而是会随卵巢储备和生殖状态发生动态调整。卵巢储备减少时，卵泡发育及卵母细胞利用速度可能加快，从而形成一种与剩余生殖能力相关的调节机制。
紧接着，研究人员探究了不同寿命卵母细胞的分子差异，利用单卵母细胞定量蛋白质组学分析发现，长期存留的卵母细胞呈现广泛的蛋白表达下调，涉及发育调控、脂质代谢、氨基酸分解和能量代谢等过程，其中脂肪酸合成相关的FASN及参与谷氨酰胺代谢的GLS等蛋白也发生变化。此外，长期存留卵母细胞的转录活性和蛋白质合成活性均显著降低。
研究人员进一步从差异蛋白中锁定前蛋白转化酶FURIN。免疫荧光分析发现，长期存留的卵母细胞中FURIN表达显著低于其他卵母细胞，提示FURIN可能与卵泡发育速度及卵母细胞停留时间相关。当使用FURIN抑制剂处理体外培养的次级卵泡后，发现卵泡生长受到明显抑制；在卵母细胞特异性敲除Furin的小鼠中，卵巢内次级卵泡显著积累，而窦卵泡数量减少。卵泡移植追踪进一步显示，缺失FURIN的卵泡发育明显延迟，支持FURIN是推动卵泡正常生长和阶段转换的重要调节因子。
从机制上讲，不同Act-Oo的转录和代谢状态存在差异，而FURIN表达的差异调节卵母细胞分泌因子的释放，协调Act-Oo的发育与相关SF的发育，从而调控Act-Oo的寿命。
综上所述，该研究重新定义了卵泡发育动态，表明其寿命具有灵活性，并受代谢状态、卵泡发育进程和卵巢储备的调控。此外，本研究还提供了卵泡发生的详细体内图谱。卵泡发育能够长期存在并保持发育能力，这一发现为理解生育生物学、生殖衰老以及卵巢储备的临床管理提供了新的视角。
这些发现也提示了潜在的生育力保存策略，例如靶向调控卵泡发育代谢活性或卵泡液动力学的通路，以长期保护卵母细胞的质量。总之，卵泡发育的寿命是动态调控而非预先设定的，这对于理解和维护女性生殖健康具有重要意义。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01237-5
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