Cell Metab | β肾上腺素受体差异性调节人体能量消耗与棕色脂肪活性|产热|受体|棕色脂肪|活性|精子质量|细胞|肾上腺素|贝隆

撰文丨李淡宁

棕色脂肪组织(BAT) 通过使线粒体中的呼吸电子传递链与ATP合成解偶联，可直接将化学能转化为热能，因此能够增加全身能量 (卡路里) 消耗 (energy expenditure，EE) 。虽然人们早已知晓BAT对于维持婴儿核心体温具有重要作用，但直到2009年，人类成年后仍存在BAT及其具有活性的事实才得到明确证实。活性BAT与较低的肥胖以及2型糖尿病或心血管疾病等代谢性疾病发生概率相关，因此成为一个具有潜力的药理学靶点。在啮齿动物中，去甲肾上腺素对BAT的激活主要由β3-肾上腺素受体(adrenergic receptor,AR) 介导。因此过去十年中，选择性β3-AR激动剂米拉贝隆 (mirabegron) 被重新用于临床试验，以急性和长期激活人类BAT。米拉贝隆能够增加健康志愿者的静息能量消耗(resting energy expenditure,REE) 并改善胰岛素敏感性，但与寒冷暴露相比，其激活BAT的程度较为有限，且副作用严重。近期证据表明，在人类中，β2-AR可能比β3-AR/ADRB3在BAT激活过程中发挥更为重要的作用。选择性β2-AR/ ADRB2激动剂福莫特罗 (formoterol) 能够在体外刺激解偶联呼吸，而米拉贝隆则不能。在人类BAT活检组织以及分化的人棕色脂肪细胞中，β2-AR mRNA的表达水平均高于β1-AR和β3-AR mRNA。鉴于这些有些许矛盾的结果，β-肾上腺素受体在人体中的功能仍然需要进一步探索。

近日，瑞士巴塞尔医院及巴塞尔大学内分泌、糖尿病与代谢系Matthias Johannes Betz团队，在Cell Metabolism杂志上, 发表了题为Beta2-adrenergic stimulation by fenoterol increases energy expenditure without activating human brown adipose tissue的文章，报道了该团队关于β-肾上腺素受体在人体棕色脂肪中功能异同的结果。研究采用β2-AR选择性激活剂fenoterol与冷刺激进行干预，两种干预均显著增加了能量消耗，但通过FDG摄取评估发现，只有寒冷暴露能够激活BAT。对人类BAT进行RNA测序(RNA-seq)分析显示，β3-AR的表达，而非β2-AR的表达，与UCP1(棕色脂肪细胞产热功能的标志性蛋白)的表达相关。表明β2-AR并不是激活人类BAT的主要受体，同时提示β2-AR激动作用增加的能量消耗可能发生在BAT以外的其他组织中。

为了探究β-肾上腺素受体对人体棕色脂肪活性的影响，本文研究人员采用了选择性β2-AR激动剂非诺特罗 (fenoterol) 对健康人志愿者BAT活性和能量消耗的急性作用，并将其与寒冷暴露的作用进行了比较。为提高所有参与者均具有活性BAT的可能性，研究人员首先筛查了19名年轻健康个体，以确认其是否存在寒冷诱导的产热 (CIT)，其中13名参与者在寒冷环境下的能量消耗（EE）较温暖环境条件下至少增加5%，因此被纳入主要试验。与被排除的参与者相比，CIT阳性参与者血液中的甲状腺激素水平更高，这与此前的观察结果一致。参与者被随机分成2组，分别交替接受2中干预；最终有11名志愿者完成了两次研究。基线时的静息能量消耗 (REE) 在寒冷暴露前（平均值 ± SD，1,516 ± 347 kcal/24 h）和非诺特罗干预前（1,502 ± 281 kcal/24 h）相似，并且在两种干预期间均有所增加。然而，非诺特罗可迅速引起EE升高，而寒冷暴露则使EE逐渐增加，这与冷却水温度不断降低以及机体对寒冷的生理反应相一致。男性和女性参与者对寒冷的反应相似。底物氧化指标的呼吸商 (RQ) 在寒冷暴露期间保持稳定。在非诺特罗干预期间，RQ在干预结束时升高，提示能量底物氧化由脂肪氧化转向碳水化合物氧化。寒冷暴露使收缩压和舒张压升高，而心率保持稳定。尽管两种治疗条件下的收缩压没有差异，但非诺特罗干预在整个干预期间降低了舒张压并增加了心率。随后躯体各部位温度数据显示，开始寒冷暴露后，除锁骨上区域外，所有部位的皮肤温度均下降。锁骨上区域温度的选择性升高提示，在寒冷暴露作用下，邻近的scBAT储库释放热量，而非诺特罗干预则没有产生这一现象。在所有测量部位，非诺特罗干预期间皮肤温度均持续升高。与此同时¹⁸F-FDG (PET/CT) 数据显示仅冷刺激增加了人体scBAT对葡萄糖吸收。

接下来，研究人员对寒冷暴露和非诺特罗干预对人体代谢通路的影响进行了检测，结果显示两种治疗后出现了不同的代谢物特征，提示寒冷暴露和非诺特罗导致EE增加的机制存在差异。与寒冷暴露不同，非诺特罗处理增加了血清葡萄糖、胰岛素和乳酸水平。此外，非诺特罗治疗立即且显著地提高了血清中的脂肪酸和甘油水平，而甘油三酯水平保持稳定。在寒冷刺激的第二个小时内，也可以观察到类似但发生得更慢的脂解反应。紧接着研究人员分析了β-肾上腺素受体表达水平，通过分析已发表的锁骨上脂肪组织bulk RNA测序 (RNA-seq) 数据，结果显示ADRB3的表达与UCP1的表达呈正相关。相反，ADRB1和ADRB2的表达与UCP1水平均无相关性。另一个RNA-seq数据集 (包含15名健康志愿者的BAT和白色脂肪组织WAT样本) 的分析结果表明，UCP1、ADRB1和ADRB3主要在BAT样本中表达，而ADRB2在WAT和BAT中的表达水平相似。为了阐明β2-AR和β3-AR的空间分布，研究人员采用RNAscope原位杂交技术对scBAT组织切片进行分析，数据显示，在组织切片的UCP1阳性区域，可以在许多细胞中检测到ADRB2和ADRB3的mRNA标记。然而，也存在一些仅表达ADRB3的细胞。最后，为了确定寒冷诱导产热 (CIT) 和非诺特罗诱导产热 (FIT) 的来源，研究人员比较了CIT和FIT与BAT体积、脂肪量以及肌肉量之间的关系。CIT与寒冷暴露后的BAT体积呈正相关(p = 0.02，R² = 0.47)，但与肌肉量无关，这与此前的观察结果一致。FIT与BAT体积无关，但其与肌肉量之间呈现负相关趋势 (p = 0.06，R² = 0.47)。

综上所述，本文分析了β-肾上腺素受体与人体棕色脂肪活性，能量消耗，代谢通路以及其与活性BAT体积，脂肪量与肌肉量之间的关系；并结合已发表的两个RNA-seq数据集，对UCP1与三个β-肾上腺素受体的相关性进行了分析。结果表明β-肾上腺素受体ADRB2和ADRB3通过不同的代谢途径，均能增加全身能量消耗；仅ADRB3与锁骨棕色脂肪活性有关；而且与UCP1水平正相关。