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HER2从二分法走向四分法的演进提示，生物标志物分类随治疗机制持续重塑；CLDN18.2正经历相似变革，表达谱的精细分层将成为胃癌精准治疗的关键。
在2026年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，中山大学肿瘤防治中心邱妙珍教授围绕“HER2阳性胃癌的药物治疗（HER2表达的重新定义与检测升级）”进行了系统阐述。人表皮生长因子受体2（HER2）的发展历程提示，生物标志物的分类并不是静态的病理标签，而是随药物机制、获益人群及临床决策需求持续调整的工具。
随着抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体和细胞治疗等新型策略不断进入胃癌研究与实践，靶点检测的任务正在由“识别阳性患者”转向“完整描述表达状态并匹配具体治疗”。这一变化不仅重塑了HER2的临床分类，也为理解紧密连接蛋白18.2（claudin 18.2，CLDN18.2）未来的检测与分层提供了重要参照。
基于此，医学界肿瘤频道特邀中山大学肿瘤防治中心邱妙珍教授，围绕HER2与CLDN18.2两大胃癌关键靶点，从临床检测与精准治疗的衔接出发，解读不同表达状态的判读及其临床意义，并结合治疗策略不断演进的背景，探讨如何进一步提升生物标志物检测对患者分层和临床用药决策的指导价值，为胃癌精准诊疗实践提供参考。
一、HER2从二分法走向四分法：治疗可及人群重塑检测边界
ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌中的治疗地位，并形成了以免疫组织化学（IHC） 3+或IHC 2+/原位杂交（ISH）阳性为核心的HER2阳性定义。相应地，IHC 2+/ISH阴性以及IHC 0/1+患者通常被归入HER2阴性范畴。该二元框架与当时的治疗选择相匹配，核心任务是筛选最可能从抗HER2单抗治疗中获益的人群[1]。
随着新一代ADC进入临床研究，原有分类的边界开始发生变化。可裂解连接子和载荷释放机制使部分ADC具有旁观者效应，从而可能作用于邻近靶点表达水平较低的肿瘤细胞。由此，既往未达到传统HER2阳性标准的患者也获得了新的治疗机会[2,3]。
相关研究在HER2 IHC 2+/ISH阴性以及IHC 1+人群中观察到抗肿瘤活性，使“HER2阴性”这一概念不再能够充分承载治疗决策信息。基于逐步积累的证据，CSCO胃癌指南提出将胃癌HER2状态细分为高表达、中表达、低表达和不表达四个层级[3-5]。
高表达：IHC 3+，或IHC 2+/ISH阳性
中表达：IHC 2+/ISH阴性
低表达：IHC 1+
不表达：IHC 0
这一转变的意义并不只是增加分类数量，而是把过去被统称为“阴性”的人群进一步拆分，使病理结果能够更准确地回应不同治疗机制下的患者筛选需求。
二、治疗选择驱动表达理念演进：检测始终服务于临床决策
纵观HER2表达的演变，生物标志物检测并非为了建立一个脱离治疗场景的固定标签，其核心价值在于支持临床决策。治疗机制决定了药物对靶点密度、表达强度与表达比例的依赖程度，也决定了何种表达状态具有可操作的临床意义。
因此，表达分类的升级应被理解为治疗进步对检测体系的反向驱动。临床关注点也需要从“患者是否阳性”转向“患者处于何种表达层级、该层级是否与特定药物的研究入组标准及获益证据相匹配”。例如，依赖旁观者效应的ADC可在较低表达水平下发挥抗肿瘤作用，而传统单抗则需要较强的靶点表达才能获益，二者的适用阈值与获益证据并不相同。需要强调的是，不同药物的阈值不能相互替代，任何表达层级的临床价值均应依据具体药物、具体检测方法和相应临床证据进行判断。
三、CLDN18.2表达认知重塑：单一阈值难以概括不同机制
CLDN18.2靶向治疗早期主要围绕高表达患者建立证据。SPOTLIGHT和GLOW两项III期研究采用IHC 2+/3+且阳性肿瘤细胞比例≥75%的标准筛选患者，为CLDN18.2单抗治疗奠定了重要证据基础[6,7]；因此，CLDN18.2 “阳性”也更多与较高的染色强度及较高比例的阳性肿瘤细胞相联系，但随着ADC、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）及双特异性抗体等不同技术平台推进，研究所关注的人群已经开始覆盖不同染色强度及不同阳性细胞比例。不同机制对靶点表达的依赖可能存在差异，因此用单一阈值概括全部CLDN18.2靶向治疗并不充分。
在细胞治疗领域，CT041-ST-01 研究[8]显示，CLDN18.2 CAR-T 疗法 satri-cel 可显著延长既往接受至少两线治疗患者的无进展生存期。该研究纳入 CLDN18.2 IHC ≥2+、阳性肿瘤细胞比例 ≥40% 的患者，相较既往单抗相关标准，覆盖了更广泛的表达水平。
值得关注的是，CLDN18.2 ADC的确证性研究正在探索较既往单抗研究更宽的表达范围。CLARITY-Gastric01研究评估Sonesitatug vedotin用于既往接受二线及后线治疗的CLDN18.2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，研究采用IHC任意染色强度且阳性肿瘤细胞比例≥25%的入组标准。已公开信息显示，该研究达到总生存期主要终点，根据2026 ESMO大会最新公布的最新突破性研究摘要（LBA）信息，该III期研究也将在主席论坛期间报告具体的研究结果[9]。
由此可见，CLDN18.2的表达也正经历着被治疗方案迭代所重塑的过程。由“染色强度”与相应染色强度下的“阳性肿瘤细胞比例”这两个维度组成的CLDN18.2表达谱正在逐渐走进临床评估体系。可以预见，更加合理的决策框架是：完整记录表达信息，再依据具体药物的研究证据识别相应人群。
四、检测终点并非“阳性”：建立完整表达谱与规范化体系
HER2从二分法走向四分法说明，靶点定义的演进源于治疗可及人群的改变。ADC等新机制使既往被归入“阴性”的部分患者获得进一步分层的必要性，也推动病理检测由二元判断转向更细致的表达水平描述。
CLDN18.2正在经历相似但并非完全相同的发展过程。未来临床实践可能不再围绕一个统一阈值判断所有药物适用性，而是基于染色强度、阳性细胞比例形成更精细的治疗匹配。对临床和病理团队而言，当前最重要的准备，是建立规范送检、标准检测和结构化报告相互衔接的工作体系，使患者的CLDN18.2表达信息能够被完整保留并用于动态决策。
胃癌具有明显的空间异质性，局灶性表达、不同病灶之间的差异以及治疗前后表达变化，都可能使有限样本不能充分代表整体肿瘤状态。多部位取材有助于更全面地反映HER2状态，这一原则对CLDN18.2同样具有启示意义。
临床端应重视样本的代表性与充足性。对于活检标本，在可行条件下获取多个肿瘤组织块或不同部位样本，有助于降低异质性造成的漏检风险。
病理端从组织固定、切片制备、抗体选择和染色流程，到阳性对照、阅片和结果复核，均应建立一致的质量控制要求。随着阈值向较低表达水平延伸，弱染色的识别、膜定位判断以及肿瘤细胞比例估计将更加重要，也对病理医师培训和实验室间一致性提出更高要求。
《CSCO胃癌诊疗指南（2026）》已强调，在条件允许时开展CLDN18.2检测，并鼓励对不同染色强度及相应阳性肿瘤细胞比例进行细分报告。更完整的结果呈现，有利于在新药证据持续更新时重新评估患者的潜在治疗匹配[10]；对于临床而言，“阳性”不应成为检测的终点，更重要的是结合具体治疗策略，理解不同表达水平所代表的临床意义。
专家简介
邱妙珍 教授
中山大学肿瘤防治中心
中山大学肿瘤医院内科主任医师、教授、博士生导师
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI
教育部青年长江学者
四大慢病科技重大专项项目负责人
广东省自然科学杰出青年基金获得者
入选2024/2025全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”
主持科技重大专项、国自然面上等国家级和省部级基金12项
荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项5项
在BMJ、Nature Medicine、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文90余篇，H-index 51
美国约翰霍普金斯大学博士后
ESMO Merit Award获得者
美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者
人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖
CSCO胃癌专家委员会委员、CSCO胃癌指南撰写成员
参考文献：
[1]Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.
[2]Zhu Y, et al. Antibody-drug conjugates: the clinical development in gastric cancer. Front Oncol. 2023;13:1211947.
[3]Lei L, et al. Efficacy and safety of antibody-drug conjugates in HER2-positive and HER2-low advanced gastric cancer: a systematic review and update. J Egypt Natl Canc Inst. 2026;38(1):49.
[4]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2025. 北京: 人民卫生出版社; 2025.
[5]Zhang X, et al. Chinese guidelines for HER2-targeted therapy in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma (2025 Edition). J Hematol Oncol. 2026;19(1):45.
[6]Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.
[7]Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.
[8]Qi C, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022;28(6):1189-1198.
[9][第一作者待补], et al. Sonesitatug vedotin in second- and later-line CLDN18.2-positive advanced gastric/gastroesophageal junction cancer: the phase III CLARITY-Gastric01 study. 2026 ESMO. 摘要号待核实.
[10]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026. 北京: 人民卫生出版社; 2026.
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