2026年10月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准口服HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）tucatinib（Tukysa）联合曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab），用于接受诱导治疗后疾病未进展的成人HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的维持治疗。
此次批准拓展了tucatinib在HER2阳性乳腺癌中的使用阶段。此前FDA批准的乳腺癌适应证主要用于在转移性疾病阶段既往接受过抗HER2方案的患者；此次获批联合方案用于符合条件患者的一线诱导治疗后的维持阶段。根据Ⅲ期HER2CLIMB-05研究，在完成曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类药物诱导治疗、且疾病没有进展的患者中，在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗基础上加入tucatinib，两组中位无进展生存期（PFS）分别为24.9个月和16.3个月，疾病进展或死亡相对风险降低36%（HR 0.64，95% CI 0.51-0.80，P<0.0001）。不过，目前总生存期（OS）数据尚未成熟，因此这项研究目前最明确证明的是延长疾病不进展的时间，而不是已经证明患者能够因此获得更长的总生存期。
HER2阳性乳腺癌治疗目标
逐步转向长期疾病管理
HER2是乳腺癌细胞表面一种与细胞生长和增殖有关的蛋白。大约15%—20%的乳腺癌属于HER2阳性。过去，HER2阳性乳腺癌通常具有更强的侵袭性，但随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体偶联药物以及HER2酪氨酸激酶抑制剂等一系列治疗不断进入临床，这类患者的治疗格局已经发生了明显变化。
对于HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类化疗，也就是通常所说的THP方案，曾长期作为重要的一线治疗基础。其确立主要来自CLEOPATRA研究。长期随访显示，在曲妥珠单抗和多西他赛基础上加入帕妥珠单抗，可以显著延长患者生存，中位总生存期达到56.5个月，而对照组为40.8个月。随着治疗不断发展，临床目标也发生了变化：一方面需要尽可能控制肿瘤，另一方面也需要避免患者长期承受紫杉类化疗所带来的神经毒性、骨髓抑制以及其他治疗负担。
因此，在患者完成几个周期的诱导治疗并且疾病得到控制以后，临床上通常会停止紫杉类化疗，而继续使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗进行维持。问题在于，即使进入双抗维持阶段，肿瘤仍可能逐渐产生耐药并最终出现疾病进展。于是，一个非常重要的临床问题就出现了：如果患者已经通过一线诱导治疗获得疾病控制，能不能在停止化疗之后，通过增加另一种作用机制不同的HER2靶向药，让疾病控制时间进一步延长？
HER2CLIMB-05研究就是针对这一问题展开的。
Tucatinib为什么能够进入这一治疗阶段？
Tucatinib是一种口服、高选择性的HER2酪氨酸激酶抑制剂。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗主要作用于HER2细胞外结构域，而tucatinib作用于HER2细胞内的酪氨酸激酶结构域，从而抑制HER2相关信号向下游传递。因此，从作用机制来看，tucatinib与两种抗体并不是简单重复，而是从不同层面对HER2信号进行阻断。
Tucatinib通过结合细胞内HER2激酶结构域阻断下游信号。
来源：Pfizer Oncology Development
Tucatinib此前最受关注的临床特点之一，是它在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的治疗价值。2020年，FDA批准tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨，用于在转移性疾病阶段既往接受过一种或多种抗HER2治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者。
HER2CLIMB研究显示，在既往接受多线治疗的患者中，tucatinib联合方案不仅能够改善总体人群的PFS和OS，在存在脑转移的患者中也观察到了临床获益。正因为如此，tucatinib是HER2阳性乳腺癌特别是伴脑转移患者可考虑的治疗方案之一。
而这一次最大的变化，是tucatinib的使用时间提前了。过去更多是在疾病进展之后使用，此次新适应证限定于完成曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类药物诱导治疗后疾病无进展，并符合其他条件的患者，可在医生评估后将其加入维持治疗。
HER2CLIMB-05：
把tucatinib前移到一线维持阶段
HER2CLIMB-05是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照临床研究（NCT），共纳入654例成人HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。患者首先接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类药物的诱导治疗，在完成4—8个周期、疾病无进展且符合其他入组条件后，进入研究的随机阶段。
随后患者被随机分为两组。一组接受tucatinib 300 mg、每日两次口服，同时继续曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；另一组接受安慰剂，同时继续曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可以采用静脉给药，也可以使用固定剂量的皮下注射组合。对于激素受体阳性患者，研究允许继续接受内分泌治疗。两组均持续治疗至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
因此，这项研究并不是简单比较“tucatinib有没有抗肿瘤作用”，而是在一个非常具体的临床场景中回答问题：对于已经完成THP诱导、疾病没有进展的患者，在双抗维持治疗基础上增加tucatinib，能不能比单纯双抗维持让疾病保持稳定更长时间？
研究的主要终点是研究者按照RECIST 1.1标准评估的无进展生存期。
结果显示，tucatinib联合双抗组的中位PFS达到24.9个月，而安慰剂联合双抗组为16.3个月，两组中位数相差8.6个月。疾病进展或死亡的风险比为0.64（95% CI 0.51-0.80），意味着在研究观察期间，tucatinib组的疾病进展或死亡相对风险降低约36%，P值小于0.0001，达到统计学显著性。
但需要注意，这里的“24.9个月”是整个研究人群的中位数，并不意味着每一位患者都能够准确增加8.6个月的无进展时间。临床获益会受到患者疾病负荷、转移部位、激素受体状态、脑转移情况、既往治疗以及身体状况等多种因素影响。因此，研究结果应该理解为一个人群层面的统计学结果，而不能直接等同于某一位患者的预期生存时间。
脑转移患者为什么尤其值得关注？
HER2阳性乳腺癌的一个特殊问题是中枢神经系统转移。随着抗HER2治疗不断改善，患者生存时间延长，脑转移也逐渐成为长期疾病管理中的重要问题。很多传统抗HER2治疗在血脑屏障方面存在一定限制，而tucatinib此前已经在HER2CLIMB研究中显示出针对脑转移患者的临床活性。
HER2CLIMB-05的预设亚组分析结果与总体结果方向一致，包括入组时有或无脑转移病史以及激素受体阳性或阴性亚组。需要注意，研究纳入的是无脑转移或无症状脑转移患者，亚组结果不应外推至所有脑转移患者；具体用药仍应依据获批适应证和个体情况由医生评估。
不过，这并不意味着所有脑转移患者都应该优先使用tucatinib。脑转移患者的治疗需要结合病灶数量、大小、症状、是否接受过放疗、既往系统治疗以及其他HER2靶向药物的使用情况进行综合判断。tucatinib的优势之一是具有中枢神经系统相关临床证据，但具体治疗顺序仍然需要结合患者实际情况决定。
延长PFS之外，还需要关注什么？
任何一种新的维持治疗方案，都不能只看疗效，还需要同时评估长期用药带来的安全性和生活质量影响。
HER2CLIMB-05中，tucatinib组最常见的不良事件包括腹泻、恶心以及肝酶升高。报告显示，腹泻发生率约72.7%，恶心约33.1%，ALT升高约28.2%，AST升高约25.8%；13.5%的患者因治疗期间出现的不良事件停用tucatinib。整体安全性与此前tucatinib已知的安全性特征基本一致。
FDA处方信息特别强调了tucatinib的肝毒性风险，因此治疗过程中需要定期监测肝功能。腹泻也是较为典型的不良反应，需要根据严重程度及时进行处理。此外，tucatinib可能导致血清肌酐升高，但这种变化并不一定代表实际肾小球滤过功能下降，需要结合临床情况进行判断。对于具有生育可能的女性患者，还需要关注药物潜在的胚胎-胎儿毒性。
此次FDA批准的tucatinib推荐剂量为300 mg口服、每日2次，与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
因此，对于患者而言，“口服药”并不等于“没有副作用”。维持治疗往往需要持续较长时间，能否长期耐受、如何监测和处理不良反应，同样是治疗方案选择的重要组成部分。
Tucatinib进入一线维持
并不意味着所有患者都应该使用它
这次FDA批准的重要性需要准确理解。它批准的是一线诱导治疗之后的维持治疗方案，而不是宣布tucatinib成为所有HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗。
原因在于，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局本身正在快速变化。近年来，以抗体偶联药物（ADC）为代表的新一代HER2治疗不断前移。例如，DESTINY-Breast09研究显示，trastuzumab deruxtecan（T-DXd）联合pertuzumab作为一线治疗，相比传统THP方案显著延长PFS，中位PFS分别达到40.7个月和26.9个月。随着相关方案获得监管批准并进入临床实践，HER2阳性晚期乳腺癌未来究竟应该采用怎样的一线治疗和后续序列，已经不能简单用过去的治疗路径来概括。
因此，tucatinib此次获批的定位，是与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合，为完成规定诱导治疗后疾病无进展且符合条件的患者提供维持治疗选择。是否采用该方案，应由医生结合既往治疗、疾病特征、安全性和患者状况进行个体化评估。
至于不同方案之间应该如何排序，目前还缺乏足够的直接头对头证据。例如，T-DXd、THP、tucatinib联合双抗以及其他HER2靶向方案之间，并不能简单通过不同临床试验的PFS数字直接进行比较。因为不同研究纳入的患者人群、既往治疗、疾病特征和研究设计并不完全相同。
同样重要的是，HER2CLIMB-05目前主要提供的是PFS证据，OS数据尚未成熟。因此，现在还不能据此得出“tucatinib能够延长患者总生存期”的结论。未来随着随访时间延长，OS、长期安全性以及真实世界数据逐步成熟，仍需更多证据进一步明确tucatinib在HER2阳性晚期乳腺癌治疗序列中的位置。
（医学信息提示：本文仅用于医学信息交流，不构成诊疗建议。具体治疗请由专业医务人员结合患者实际情况评估。）
参考资料
U.S. Food and Drug Administration (FDA).FDA approves tucatinib with trastuzumab and pertuzumab for the maintenance treatment of HER2-positive breast cancer. October 7, 2026.
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ClinicalTrials.gov. HER2CLIMB-05: NCT. Phase III study of tucatinib versus placebo in combination with trastuzumab and pertuzumab as first-line maintenance therapy for HER2-positive metastatic breast cancer.
U.S. Food and Drug Administration. Tukysa (tucatinib) Prescribing Information. FDA-approved labeling, including hepatotoxicity, diarrhea, embryo-fetal toxicity and serum creatinine warnings.
(九洲药业 动态宝)
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