华东师范大学刘路教授课题组：通过C-F键编辑合成酰氟|刘路|华东师范大学|有机化学|烯酮|课题组|配位|酰氟

导语

酰氟（Acyl fluorides）是一类重要的有机氟化合物，因其兼具良好的稳定性和反应活性，在有机合成、药物化学以及生物偶联等领域具有广泛应用。与其他酰卤相比，酰氟具有独特的电子性质，不仅可以作为高效的酰化试剂，还可以通过碳–氟键（C–F键）的选择性断裂，为构建碳–碳键和碳–杂原子键提供多样化的合成途径。近年来，酰氟还被广泛应用于过渡金属催化的脱羰偶联、氟化以及双官能团化等反应中，展现出重要的合成价值。然而，现有酰氟的合成方法主要依赖羧酸及其衍生物的脱氧氟化、卤素交换以及过渡金属催化的氟羰基化反应，通常需要额外的氟源或产生化学计量的副产物。因此，发展原子经济性高、底物来源多样且具有良好选择性的酰氟合成新方法，仍然是有机氟化学领域的重要研究课题。

另一方面，C–F键具有较高的键解离能，其选择性活化与转化一直是有机合成中的重要挑战。近年来，通过C–F键断裂与重组实现氟原子循环利用的C–F键插入反应逐渐受到关注。该策略能够将原有C–F键中的氟原子重新引入目标产物，在构建新碳–碳键的同时形成新的C–F键，为含氟分子的高效合成提供了新的思路。Studer、Tobisu等课题组在全氟芳烃、苄基氟化物、偕二氟环丙烷以及炔丙基氟化物的C–F键编辑方面取得了重要进展。然而，C–F键断裂与重新成键通常需要不同的反应条件，如何在同一催化体系中实现这两个过程的高效协同，仍然具有挑战性。尤其是，通过C–F键编辑策略直接构建酰氟结构，此前尚未见报道。

乙烯酮（Ketenes）是一类具有独特反应活性的有机合成中间体，广泛应用于羧酸衍生物及多种复杂分子的合成。华东师范大学刘路教授课题组长期围绕金属卡宾化学（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 6904；Angew. Chem. Int. Ed.,2017, 56, 2749；Chem. Sci.,2019, 10, 6553；Nat. Commun.2021, 12, 7298；Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202208874；Org. Lett.2026, 28, 7185）和卡宾衍生的乙烯酮化学（J. Am. Chem. Soc.2026, 148, 39963；Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202400805；Chin. J. Chem.2026, 44, 3614；Chin. J. Chem.2026, 44, 3305；Chin. J. Chem.2026, 44, 151；Org. Lett.2025, 27, 12042；Org. Lett.2026, 28, 4084；Org. Lett.2026, 28, 3712）发展了一系列新型反应，也实现了C-F键编辑反应（Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202310283）。作者设想，能否将乙烯酮和C-F键编辑结合起来，在构建新的C–C键的同时，将氟原子转移至烯酮的羰基碳上，从而直接合成酰氟。这一策略不仅能够实现C–F键的断裂与重组，还可能为构建含有α-季碳中心的酰氟化合物提供一种原子经济性的模块化合成途径。基于此，作者发展了一种钯催化烯丙基氟前体与烯酮的氟化双官能团化反应，通过C–F键的断裂与重新构建，实现了多种酰氟化合物的模块化及立体选择性合成。该方法以烯丙基氟化物和偕二氟环丙烷为氟源及碳骨架来源，无需额外加入氟化试剂，即可高效构建具有复杂取代结构的酰氟产物，并在形式上实现了100%的原子经济性。进一步结合控制实验和密度泛函理论（DFT）计算，作者揭示了反应中烯酮插入钯–碳键及随后还原消除形成酰氟的关键过程，为理解烯酮在过渡金属催化中的新反应模式提供了理论依据。相关成果以“Modular and Stereoselective Synthesis of Acyl Fluorides via Pd-catalyzed Fluorinative Bifunctionalization of Ketenes with Allylic Fluoride Precursors”为题，发表于CCS Chemistry（2026, DOI: 10.31635/ccschem.026.202608019）。

图1. 酰氟的合成策略、C–F键编辑及本工作的反应设计。（图片来源： CCS Chemistry ）

图文解析

在反应条件探索中，作者首先选取烯丙基氟化物1a和烯酮2a作为模型底物，系统考察了钯催化剂、膦配体、溶剂以及反应温度等因素对反应效率的影响。研究发现，以Pd₂(dba)₃为催化剂、BrettPhos为配体，在甲苯中于80℃反应，能够以85%的核磁收率获得目标酰氟产物3a，并表现出良好的选择性。相比之下，其他钯催化剂及膦配体均导致反应效率不同程度下降，表明钯催化中心与膦配体的合理匹配对于该C–F键插入反应至关重要。

在获得优化条件后，作者进一步考察了烯丙基氟化物与烯酮的底物适用范围。研究表明，该反应具有良好的官能团兼容性。对于烯酮底物，不同芳基和烷基取代的烯酮均能够顺利参与反应，以良好的收率获得相应酰氟产物。对于烯丙基氟化物，芳环上含有甲基、甲氧基、氟、氰基以及酯基等取代基的底物均表现出良好的反应活性，通常能够以中等至优秀的收率生成目标产物。其中，代表性产物3a的分离收率达到87%。此外，含有杂芳环以及不同吸电子基团的烯丙基氟化物也具有较好的适用性。值得注意的是，含有两个可反应位点的底物能够发生双重官能团化，以61%的收率获得相应产物，进一步展示了该方法在复杂分子骨架构建中的应用潜力。

图 2. 钯催化烯丙基氟化物与烯酮的氟化双官能团化反应（图片来源： CCS Chemistry ）

为了进一步拓展这一C–F键插入策略的适用范围，作者将研究对象扩展至偕二氟环丙烷。偕二氟环丙烷能够在过渡金属催化下通过C–C键开环和C–F键断裂，形成含氟烯丙基钯中间体，因此也是一类具有重要合成价值的烯丙基氟前体。经过适当调整反应条件，作者发现，以Pd₂(dba)₃/XPhos为催化体系，同样能够实现偕二氟环丙烷与烯酮的高效氟化双官能团化反应，直接构建同时含有酰氟与烯基氟结构的α-氟代烯丙基酰氟。

该反应表现出良好的底物普适性。芳环上含有不同供电子或吸电子取代基的偕二氟环丙烷均能顺利参与反应，生成相应的α-氟代烯丙基酰氟产物，并在多个底物中表现出良好的烯烃几何选择性。例如，部分产物的Z/E比例可达到43:1。此外，萘基、吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及吲哚基等芳香和杂芳香底物均具有较好的反应兼容性。值得注意的是，二茂铁取代的偕二氟环丙烷能够以93%的收率获得相应酰氟产物，显示出该策略对复杂结构的适应能力。双偕二氟环丙烷取代底物还能够发生两次氟化双官能团化，以61%的收率获得双酰氟产物。

随后，作者进一步考察了不同烯酮底物的反应活性。研究表明，具有不同电子性质的芳基取代烯酮，以及正丙基、正丁基和异丁基等烷基取代的烯酮均可参与反应。二苯基烯酮同样具有良好的反应活性，能够以72%的收率获得目标产物。与此同时，该方法还可用于复杂生物活性分子衍生底物的后期修饰，包括D-葡萄糖、孕烯醇酮、表雄酮、胆固醇及雌酮等衍生物，能够以良好收率获得相应含氟酰氟产物。这些结果进一步表明，该C–F键插入策略在复杂含氟分子的合成与后期功能化方面具有潜在应用价值。

图3. 钯催化偕二氟环丙烷与烯酮的氟化双官能团化及复杂分子后期修饰（图片来源：CCS Chemistry）

为了验证该反应的合成实用性，作者进行了克级放大实验。在5 mmol反应规模下，目标产物5a能够以79%的分离收率获得，产物质量达到1.18 g，表明该催化体系在放大条件下仍能保持较好的反应效率。此外，作者还对所得酰氟产物进行了多种衍生化转化。利用酰氟基团独特的反应活性，可以通过还原、水解以及与不同亲核试剂的反应，进一步获得相应的醇、硫酯、酯、酰基羟胺和羧酸等化合物。其中，多种转化的收率达到99%。这些结果不仅证明了所合成酰氟产物的良好反应活性，也说明该方法能够为不同类型功能分子的后续构建提供灵活的合成平台。

图4. 克级规模反应及α-氟代烯丙基酰氟的多样化合成转化（图片来源：CCS Chemistry）

该工作的一个关键科学问题是：在钯催化的C–F键断裂与重组过程中，烯酮如何参与反应，并最终实现新的酰基C–F键构建？尤其是在同时存在烯丙基钯中间体与氟配体的情况下，烯酮究竟优先发生钯–碳键插入还是钯–氟键加成，以及最终酰氟的形成经历何种反应路径，值得进一步研究。

为回答这一问题，作者结合反应实验与DFT理论计算，对偕二氟环丙烷参与的钯催化反应过程进行了系统研究。由华东师范大学沈超仁老师开展的DFT计算表明，反应首先经历钯催化体系与偕二氟环丙烷之间的配体交换、氧化加成及β-F消除过程，形成含氟烯丙基钯中间体。该中间体进一步转化为热力学上更加稳定的η³-烯丙基钯配合物，为后续烯酮参与反应提供基础。

随后，烯酮与钯中心发生配位。计算结果显示，与通过C–O键或氧原子配位的方式相比，烯酮通过C=C键以η²-(C,C)方式与钯中心配位在能量上更加有利。在这一配位构型下，烯酮优先插入钯–碳键，而不是直接发生钯–氟键对烯酮双键的加成，从而形成关键的酰基钯中间体。随后，该中间体经还原消除形成新的酰基C–F键，最终生成酰氟产物并再生钯催化活性物种。

进一步的能量分析表明，在关键还原消除过渡态中，酰基配体中的烯烃片段与钯中心之间存在弱配位相互作用。这种相互作用有助于稳定过渡态并降低还原消除能垒，使新的C–F键能够高效形成。计算得到的还原消除能垒低于10 kcal/mol，为该反应中酰氟的生成提供了理论支持。

上述研究揭示了烯酮参与钯催化C–F键插入反应的关键特征：通过烯酮对钯–碳键的选择性插入以及随后的C–F键还原消除，实现了原有C–F键的断裂与新酰基C–F键的构建。该机理不仅有助于解释实验观察到的反应选择性，也为进一步发展过渡金属催化的烯酮新反应及C–F键编辑策略提供了重要参考。

图5. 钯催化偕二氟环丙烷与烯酮氟化双官能团化反应的DFT计算及能量变化（图片来源：CCS Chemistry）

总结

综上，刘路教授课题组发展了一种通过C–F键插入实现酰氟模块化合成的新策略。该方法以烯丙基氟化物和偕二氟环丙烷为反应前体，通过钯催化C–F键的断裂与重组，在无需外加氟化试剂的条件下实现了烯酮的氟化双官能团化。该反应不仅具有良好的官能团兼容性和立体选择性，还可应用于复杂分子的后期修饰及多种酰氟衍生物的制备。更重要的是，实验研究与DFT计算揭示了烯酮插入钯–碳键及随后还原消除形成酰氟的反应路径，为酰氟合成、烯酮化学和C–F键编辑领域提供了新的研究思路。

华东师范大学2023级博士研究生司志姚、2019级博士研究生李冬冬、华东师范大学沈超仁副研究员为该论文的共同第一作者，通讯作者为华东师范大学刘路教授。沈超仁副研究员主要负责该反应的DFT理论计算与机理研究。该研究得到了国家自然科学基金（22371074）的资助。

课题组及通讯作者简介

课题组合影

课题组网站：https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/ll2/main.psp

https://www.x-mol.com/groups/liulu

通讯作者：

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，本科教学督导，有机化学学科主任。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，获理学学士学位；2010年毕业于华东师范大学化学系，获理学博士学位；2010-2013年在美国Miami大学进行博士后研究，2013年7月加入华东师范大学化学系。研究方向为卡宾参与的绿色有机合成，研究成果在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal., Chin. J. Chem.等国际知名杂志上发表文章八十多篇，H指数33，担任期刊Molecules、Chiral Chemistry、《化学试剂》编委，科普中国专家。主编教材《现代有机化学实验》，参编化学101计划《有机化学》和《合成化学实验》。主持《有机化学实验》为国家级一流课程，《有机化学》为上海市一流本科课程，《有机化学前沿》为上海市教委重点课程。获得荣誉包括上海市浦江人才计划，华东师范大学自然科学二等奖（第一完成人），上海师范院校教师智慧教学大赛二等奖，英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators和Pioneering Investigator，Wiley中国杰出作者奖，中国化学会高级会员，NHU-CJC Innovation Award（新和成《中国化学》创新奖），华东师范大学教学成果特等奖（第一完成人），华东师范大学优秀教材奖，华东师范大学育人贡献奖，上海市申万宏源奖教金，能达奖教金等。