Cell Stem Cell封面论文：内皮化骨痂类器官，驱动大段长骨缺损的快速再生|介导|内皮|细胞|论文|长骨缺损|骨痂|骨膜

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

骨骼在骨折缺损较小且无潜在因素的情况下，具有独特的再生能力。然而，由高能量创伤或肿瘤切除引起的临界尺寸骨缺损，会导致骨折不愈合，即无法自然愈合。全球范围内，骨折不愈合的发生率介于 1.9%-4.9% 之间，每年至少新增 330 万例病例。这类骨缺损带来了显著的临床挑战，包括恢复期延长、永久性残疾以及巨大的经济和社会负担。

目前的骨缺损治疗方法仍不完善。自体骨移植受限于供区并发症、移植物体积有限以及随年龄增长再生能力下降等问题。异体骨移植则存在整合不良、移植物吸收及免疫相关并发症等缺点。牵张成骨疗法需要长期治疗，且易发生感染和愈合不完全的情况。尽管重组 BMP-2 蛋白被开发为一种具有成骨诱导作用的替代方案，但其安全性问题（包括异位骨化和炎症反应）限制了其临床应用。这些局限性凸显了需要采用组织工程策略来修复大范围骨缺损并重建功能性骨骼组织。

近日，鲁汶大学的研究人员在Cell Stem Cell期刊上发表了题为：Endothelialized callus organoids drive rapid regeneration of critical-size segmental long bone defects 的研究论文，还论文还被选为当期封面论文。

该研究开发了人内皮化骨痂类器官（hECO），并进一步证实了其可驱动大段长骨缺损的快速再生。

封面图片：两只知更鸟合作在断裂的树枝上筑巢，象征着骨膜来源的前体细胞与内皮细胞在形成内皮化骨痂类器官过程中的协同作用。编织的鸟巢代表细胞外基质，而正在发育的卵则描绘了自组装的再生性骨痂类器官。该图片受自然界筑巢行为启发，展现了发育工程如何通过软骨内骨化机制，利用协调的细胞相互作用来修复复杂的骨缺损。

大段骨缺损仍是临床面临的主要挑战，因为目前的治疗方法无法有效实现其再生，也无法恢复功能。

为了重现早期骨折愈合骨痂（骨折后早期形成的、由细胞和基质构成的修复组织，包含间充质干细胞、炎症细胞及新生血管，是软骨内骨化的起始结构）的细胞复杂性，研究团队通过将骨膜来源的骨骼前体细胞与内皮细胞共培养，构建了人内皮化骨痂类器官（human endothelialized callus organoid，简称为hECO）。

这种共培养促使细胞自发组装，形成具有空间有序性的、类似骨痂的结构。内皮细胞促进了骨骼前体细胞的扩增、细胞外基质的成熟以及向肥厚软骨的转化，这些是软骨内骨化的典型特征。

多组学分析发现，内皮细胞介导激活了与骨骼成熟、基质重塑和血管生成相关的再生程序。在体外短暂分化后，hECO 的大规模聚集体可在免疫缺陷小鼠中支持宿主快速血管化，并促进临界尺寸胫骨缺损的再生和完全愈合。供体来源的细胞积极参与了早期再生过程，但在重塑阶段逐渐被取代，这与 hECO 作为引导宿主介导骨再生的短暂生物模板的功能一致。从而支持了进一步开发无需外源支架、可自组装的类器官结构，作为宿主介导骨再生的短暂发育模板。