研究背景
不饱和邻二胺是天然产物、药物、有机小分子催化剂及配体的核心优势骨架。现有合成方法存在一定的局限性，高效制备官能化不饱和邻二胺仍具挑战。烯胺是合成含氮活性分子的重要中间体。尽管已有较多的烯胺区域选择性β-C(sp²)–H官能团化反应被开发，但利用二噁唑酮实现烯胺区域、立体选择性β-C(sp²)-H酰胺化尚未见报道。二噁唑酮作为稳定的氮宾前体，可释放CO₂构建C-N键，广泛用于C-H酰胺化，但其在不饱和邻二胺合成中的应用有待开发。基于吡唑导向C-H活化策略，广东药科大学舒兵/张尚师/冯鹏举团队希望开发铑催化反应，利用二噁唑酮对吡唑衍生的烯胺进行β-C(sp²)-H酰胺化，构筑区域选择性和立体选择性的不饱和邻二胺类化合物。相关研究发表于Chem. Commun.（DOI：10.1039/d6cc03788g）。
研究亮点
该工作首次将二噁唑酮用于邻二胺合成，实现Rh(III)催化吡唑衍生的烯胺高区域、高Z-立体选择性的β-C(sp²)-H酰胺化。反应条件温和，底物适用范围广，兼容多种药物分子后期修饰；完成克级放大与合成转化，并开展机理探究，为不饱和邻二胺提供高效新制备策略。
前景展望
该方法为不饱和邻二胺骨架提供简洁高效合成路径，可用于药物分子后期修饰。后续课题组将探究所得邻二胺衍生物的生物活性。同时可拓展催化体系，开发更多类型底物与手性版本，进一步丰富该类C-H酰胺化反应，推动其在药物化学、配体合成领域实际应用。
研究图解
图式1含有邻二胺结构的生物活性天然产物(a)；已报道的烯胺β - C(sp²) - H区域选择性官能化反应(b、c)；以及本研究工作(d)。
图2二噁唑酮底物扩展。烷基类二噁唑酮整体反应效果优于芳基取代底物；烷基、卤代、萘甲基、环烷基、肉桂酸衍生的二噁唑酮大多可以顺利反应，得到目标邻烯二胺产物。芳基取代二噁唑酮无目标产物生成，叠氮类氮宾前体也不适用该体系。同时考察了多种药物分子衍生的二噁唑酮（伊索克酸、麦考酚酸、酮洛芬、布洛芬等），证实该方法可用于药物分子的后期修饰，体现合成实用性。
图3N-烯基吡唑底物扩展。无β-芳基的直链烷基取代底物（己醛、庚醛、辛醛衍生）均可顺利反应，收率良好。评估β-苄基类底物，苯环上带有三氟甲基、溴、叔丁基等取代基的底物耐受性较好。β-芳基取代的N-烯基吡唑也能以中等至较高收率得到邻二胺产物。
图4克级实验(a)：证明反应具备合成实用潜力。衍生转化应用(b, c)：产物可氧化得到二酰亚胺衍生物；邻二胺产物还可作为双齿配体，促进铜催化Ullmann芳基化反应。机理实验(d‑h)：KIE动力学同位素效应数值1.45，说明C‑H活化并不是决速步骤。分离得到铑金属活性配合物，该配合物可直接催化反应，佐证其为催化循环活性中间体。
团队简介
本研究由广东药科大学舒兵、张尚师和冯鹏举团队共同完成。该团队长期深耕有机合成新方法与药物活性分子骨架构建。致力于发展C-H 活化、叶立德化学、电化学合成等催化策略，高效构筑药物重要杂环、碳环母核，开展药物分子后期修饰，研发小分子探针与新药先导化合物，为创新药物研究提供合成技术支撑。团队核心成员张尚师研究员专注新型有机合成试剂与环化反应开发；曹小辉教授致力于理论计算和反应机制的模拟探究。
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