Blood | 徐艳艳团队揭示甲羟戊酸代谢调控感染性血栓形成的全新机制|凝血|徐艳艳|微血栓|感染性血栓|甲羟戊酸|血小板

脓毒症是细菌感染诱发的危重全身性炎症反应综合征，临床病情凶险，易进展为感染性休克、弥散性血管内凝血（DIC）及多器官功能障碍综合征。脓毒症介导的微血管血栓是驱动多器官损伤乃至患者死亡的核心病理环节，该过程涉及血小板异常活化、凝血系统紊乱与免疫应答失调等多重病理改变。现有研究证实，脓毒症状态下多种感染相关信号可激活血小板，进而推动微血栓的发生发展。代谢重编程是脓毒症的重要病理特征，以糖脂代谢紊乱为主要表现，可造成血浆胆固醇水平下调、游离脂肪酸蓄积、乳酸大量堆积；其中血浆胆固醇降低与脓毒症疾病严重程度及不良预后密切相关。多项临床试验提示他汀类药物可显著降低脓毒症患者28天病死率，但其保护效应的分子机制尚不明确。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院徐艳艳研究员团队于血液领域期刊Blood发表题为Mevalonate Metabolism Orchestrates Platelet Hyperactivation via Protein Prenylation to Aggravate Septic Thrombosis的研究论文。该研究系统阐明血小板甲羟戊酸（MVA）代谢通路调控脓毒症血栓形成的分子机制，并筛选得到靶向该通路的小分子抑制剂，为脓毒症相关微血管血栓的干预提供全新靶点与治疗策略。

研究团队对脓毒症模型小鼠血小板开展转录组‑代谢组联合分析，证实脓毒症可显著上调血小板甲羟戊酸代谢通路活性。借助巨核细胞‑血小板特异性缺失MVA通路关键酶MVK的基因缺陷小鼠，研究发现抑制甲羟戊酸通路能够有效阻滞血小板过度活化、血小板‑免疫细胞聚集以及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）生成，减轻脏器微血栓负荷，降低脓毒症小鼠死亡率。机制层面，研究揭示甲羟戊酸通路下游的蛋白质异戊二烯化修饰是调控血小板整合素活化水平的关键节点。研究利用点击化学技术解析血小板蛋白质异戊二烯化修饰图谱，明确Rap1蛋白异戊二烯化修饰升高及其膜定位异常，是脓毒症条件下血小板整合素过度激活、微血栓形成的重要驱动因素。进一步功能验证显示，脂溶性双膦酸盐作为甲羟戊酸通路中法尼基焦磷酸合酶（FPPS）抑制剂，可下调Rap1异戊二烯化水平，抑制血小板病理性活化，缓解微血管血栓，提升脓毒症模型小鼠生存率。