转运RNA（tRNA）常被描述为蛋白质合成的“搬运工”，它负责解读mRNA上的遗传密码，把对应的氨基酸运送到核糖体，组装成蛋白质。长期以来，tRNA被视为细胞日常运转中默默无闻的配角，并不会对疾病进展产生重大影响。
但近日发表于《自然》的一项研究揭示，一种特定的tRNA竟能主动决定前列腺癌细胞的“身份”，控制肿瘤对治疗产生敏感还是耐药。研究作者指出，这项研究表明tRNA可以主动塑造癌细胞的特性，这开启了一个此前几乎无人关注的癌症生物学领域。
当下，前列腺癌的治疗困境在于肿瘤细胞会随时间发生身份转变。起初，癌细胞依赖雄激素受体的活动来生长，这也是标准疗法的主要靶点。然而许多前列腺肿瘤最终会摆脱对雄激素受体的依赖，转变为一种更具侵袭性、对治疗更不敏感的状态。
一旦进入这个阶段，疾病变得更加难以控制，治疗选择也大幅减少。过去，科学家主要关注基因突变和转录调控在这一过程中的作用。
而新研究希望了解在前列腺癌变得更加激进的过程中，蛋白质合成环节，尤其是tRNA究竟扮演了什么角色。
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为此，研究团队对前列腺癌细胞系、小鼠模型和患者肿瘤样本进行了系统分析。在所有的模型系统中，他们都观察到一个一致的规律：一种名为tRNA1Arg（UCU）的tRNA在依赖雄激素受体的癌细胞中含量丰富，而在那些对雄激素受体依赖更低、对治疗更具耐药性的肿瘤中则显著减少。
但仅仅看到相关性还不够。为了确认这种tRNA是否真正参与了细胞身份的转变，研究人员在耐药肿瘤中补充了这种tRNA。结果令人意外，肿瘤细胞重新回到了对雄激素受体靶向治疗敏感的状态。
换句话说，仅凭一种tRNA，前列腺癌细胞就能在两种状态之间来回切换。
这暗示tRNA并非细胞状态变化的旁观者，同样能够主动驱动这一过程。那么它是如何做到的？研究团队发现，两个DNA结合蛋白TARDBP和ZSCAN29直接结合tRNA1Arg（UCU）的基因组位点，调控它的表达。而tRNA1Arg（UCU）则通过影响翻译过程，控制一个关键的染色质重塑复合物组件SMARCC2，进而改变细胞的身份状态。
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临床样本分析进一步印证了这一机制的相关性。研究人员发现，在神经内分泌型前列腺癌患者中，tRNA1Arg（UCU）的表达显著降低，且与患者更差的生存期相关。这提示tRNA的表达水平或许可以作为判断肿瘤侵袭性的参考指标。
研究人员指出，这项研究以前列腺癌为模型，揭示了一套此前未被认识的tRNA剂量调控机制。他们推测，这种tRNA依赖的身份转换可能并非前列腺癌独有，肺癌、乳腺癌等在治疗后发生类似转变的癌症类型，也有望通过同样的思路去寻找突破口。
参考资料：
[1] Kim, Y.S., Arora, S., Young, D. et al. tRNA dosage regulates lineage dependency and resistance in prostate cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11153-8
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