一种病，全世界每百万人里不到一个。听起来像是"轮不到我操心"的数字，但对撞上它的家庭来说，这是百分之百的人生。而就在最近，这类患者第一次等来了一款不是"缓解症状"、而是直接冲着病因去的药。
先说结论：它改的不是症状，是病因
美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首款直接针对亚历山大病的药物，名为 Zanvastro。亚历山大病是一种极为罕见的神经系统疾病，会逐步损害神经系统，并可能致命。
它和过去那些治疗最大的区别在于定位。Zanvastro 是首个、也是目前唯一一个获批的"疾病修饰治疗"——说人话就是，它针对的是导致疾病的底层生物学过程，而不是单纯缓解它带来的各种表现。
在此之前，患者能拿到的只有支持性照护，以及针对单个症状的处理手段。没有一款获批药物能够真正对准疾病本身。
这种病到底会带来什么
亚历山大病会影响运动、思维，以及呼吸、心率这类身体的自动功能。患者可能出现的情况包括：
- 癫痫发作
- 丧失此前已经获得的发育能力
- 走路或移动越来越困难
- 说话或吞咽出现困难
- 部分患者会出现脑内压力危险升高
它并不遵循一条可预测的路线。症状可能最早在婴儿期、儿童期或成年期出现，严重程度和进展速度也会因发病时间不同而不同。
一个"没打算做出来"的发现
这项突破可以追溯到 Albee Messing 与 Michael Brenner 的合作研究。Messing 是威斯康星大学麦迪逊分校比较生物科学荣休教授、Waisman 中心前主任；Brenner 是阿拉巴马大学伯明翰分校神经生物学荣休教授。上世纪90年代末，他们的工作找到了导致亚历山大病的基因变化，为后续开发治疗提供了明确的生物学靶点。
而这个发现，起点是一次实验室里的意外。
两人当时通过基因工程改造小鼠，让它们产生异常高水平的 胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。这种蛋白通常存在于星形胶质细胞中——这是一类帮助支持和维持大脑与脊髓正常功能的特殊细胞。
让研究人员意外的是，这些改造过的小鼠大脑中出现了异常蛋白沉积。沉积出现在星形胶质细胞内部，并且与亚历山大病患者身上那种特征性异常高度相似。
Messing 的原话是："我们其实并非有意为之，却造出了一只产生了亚历山大病典型病变的小鼠。"
这些异常沉积被称为 Rosenthal 纤维，是这种疾病的一个标志性特征。随后针对确诊患者的进一步基因研究证实，负责产生 GFAP 的基因发生突变，正是疾病的根本原因。
Messing 解释说："这提供了一个显而易见且特异的治疗策略——GFAP 蛋白。"
找到遗传病因还顺带解决了一个诊断难题。过去要靠侵入性的脑活检去寻找特征性组织异常，现在医生可以从一份血样做基因检测，识别出与疾病相关的突变。
思路很直白：多了就减
搞清楚 GFAP 的角色之后，下一个难题是：怎么减少它的产生，阻止有害水平的蛋白在脑细胞里堆积。
Messing 与 Waisman 中心副研究教授 Tracy Hagemann 合作，建立了改进版的亚历山大病啮齿动物模型。这些模型更贴近疾病的重要特征，让科学家能在人体试验之前先验证潜在疗法。
团队盯住的逻辑并不复杂：如果过量的 GFAP 推动了疾病，那么降低它的产量，也许就能保护神经系统。
他们与 Ionis Pharmaceuticals 合作，采用了一种叫 反义寡核苷酸（ASO） 的技术。这类疗法使用短的、经过特殊设计的遗传物质片段，去干扰细胞制造特定蛋白的指令。它不针对细胞里的所有蛋白，而是可以被设计成只减少某一种蛋白的产量。
在亚历山大病这里，目标就是 GFAP。
这款实验性疗法在啮齿动物中取得了积极结果，支持了推进人体试验的决定。一项临床试验于2021年夏季启动。
Zanvastro 采用的正是这套靶向策略。通过限制 GFAP 的产生，该药物旨在减少这种蛋白在脑细胞内的堆积。
临床试验带来了什么
临床试验给出了令人鼓舞的结果。接受 Zanvastro 治疗的患者，运动功能总体趋于稳定，部分患者的移动能力还出现了改善。
Messing 说："对亚历山大病群体来说，这是美好而期盼已久的一天。"
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