专访和誉医药徐耀昌：做新药如何“赢”？|和誉医药|小分子抑制剂|徐耀昌|新药|活性

今年3月和8月，和誉医药的新型口服小分子KRAS G12D抑制剂 ABSK141 和pan-KRAS抑制剂 ABSK211 均顺利完成I期临床试验首例患者给药，在当下全球肿瘤领域热度极高的KRAS赛道，就此迈出了坚实的一步。和誉在2020年前后就开始布局KRAS，对和誉医药创始人兼CEO 徐耀昌博士来说，“当时面临很多选择，但我们抓住了RAS这个赛道的KRAS G12D 和 pan-KRAS项目，今天回头看是对的。”

和誉的早期立项，似乎总能精准踩中甚至提前预判行业的“热点”。除了KRAS，比如在合成致死领域，和誉的 PRMT5-MTA 项目在 2021 年立项。此后，随着 Mirati 和安进在 MTA 协同型 PRMT5 抑制剂上取得临床突破，加上2023 年，BMS 斥巨资收购 Mirati，PRMT5 资产在其中贡献了相当大一部分的交易价值，该靶点才真正迎来全球性爆发期。和誉的前瞻布局，恰好踏准了这波行业热潮。

最近的一个例子发生在自免领域。大约两年前，和誉开始观察并系统评估这一领域，并将STAT6 抑制剂和降解剂作为进入自免领域的第一个项目。如今，和誉手上已经握有两个优秀的分子，而STAT6也成为了全球各大药企争相竞逐的当红靶点。

对早期研发的长期专注，为和誉带来了源源不断的管线储备。目前，和誉已有12 个分子进入临床阶段，另有约 10 个处于临床前阶段的分子也将在未来一年左右陆续申报。最重要的是，经过这些核心硬核项目的打磨，和誉这家以小分子为特色的公司，其研发队伍已锤炼得越发成熟。徐耀昌相信，和誉的自研能力完全不亚于跨国大药企的研发水平。

在和誉内部，不管做什么都透着一股严谨的“学术”作风。在研发决策上更是如此，坚持充分调研，稳健决策。

当然，如何最终能“赢”——找到一个在全球竞争中能制胜的分子和一条能制胜的路径？从业30余年，徐耀昌对新药研发有自己的底层理解。“做新药要建立真正的优势。”这是他常说的一句话，“同质化药物扎堆共存是不现实的，必须清醒地认识到这一点。”

大道至简，道理虽然简单，但是创业十年在每一个项目上真正坚持确属不易。“新药研发就是一场马拉松。”这是徐耀昌常说的另一句话，“做新药，每一天都在解决问题。只要能不断解决问题就能走到下一步，直至跨过最后一道关口最终把药送到病人身边。我一直坚持一个理念：研发新药不可能没问题，没有问题往往就是最大的问题。”

这两年，因为AI 的应用，加上中国力量的深度参与，全球新药研发的整体速度变快了。在新的大环境下，和誉的研发决策也正发生着微妙的变化——从过去更多的“自下而上”，逐渐加入了更多基于宏观趋势判断的“自上而下”的顶层决策。

医药魔方近期专访了徐耀昌博士，了解他在立项、管线推进以及面对全球化竞争的底层思考和决策逻辑。对话经过编辑。

立项：找到制胜分子

医药魔方：立项时，如何找到那个在全球竞争中能制胜的分子，您有哪些重要原则？

徐耀昌：第一，必须具备前瞻性。我们会做充分的市场调研，洞察跨国公司的关注点和具备潜力的靶点。所谓潜力，是指这个项目三五年后要成为药企的重要关注点，并有广阔的市场空间。

但对于小型的Biotech来说，关键在于能否真正落地。深入调研后，有些项目虽然靶点极具潜力，但机制过于前沿、研发难度极大，且安全性悬而未决，业内也没有同类化合物进入临床验证。此时我们就必须评估：现在入局是否为时过早？或者是否明显超出了团队现有的能力边界？

第二，具有潜力的靶点，竞争一定很激烈。仅仅“做出来”是不够的，还必须“比别人做得好”。如果竞品失败而你成功了，你自然是标杆；但如果别人也做出来了，而你的分子性质不如人，便会失去竞争优势。跨国药企引进管线是为了参与全球竞争，绝不会收购一款数据平庸的产品。拿出来的分子必须经得起严苛的临床考验，我对团队的要求是很高的，我们面对的是全球竞争，必须把全球的最高标准和竞品牢牢记在心中。

医药魔方：在匹米替尼这个项目上，这个小分子需要活性高、选择性强、入脑。针对不同的小分子项目，立项时如何权衡？

徐耀昌：新药研发不能一味追求所有指标的完美无缺，必须具备极强的临床针对性。

以针对TGCT（腱鞘巨细胞瘤）的 CSF-1R 抑制剂匹米替尼为例。CSF-1R 是一个成熟且拥挤的靶点，但我们深入研究发现，市面上的药物普遍缺乏极佳的选择性与活性，临床疗效因此受限。所以在该项目中，我们的策略就是将选择性、活性以及入脑特性做到极致。

但换一个项目，逻辑就截然不同。例如针对儿童软骨发育不全的FGFR2/3 抑制剂 ABSK061，首要追求的并非活性，而是选择性——严格避开 FGFR1。因为抑制 FGFR1 极易引发高磷血症，而儿童患者需要长期服药，如果较高的安全性风险，这款药根本无法在儿科应用。

推进FGFR4 项目时也是如此。当时跑在前面的是 Blueprint 和诺华的两款FGFR4抑制剂，诺华的分子体外活性与选择性都很优异，但临床表现不佳。我们深究机制发现：诺华开发的是可逆抑制剂，而其他公司是不可逆抑制剂，后者抗肿瘤效果显著更优。我们迅速决定专攻不可逆路线，并将目标锁定为全面超越Blueprint。当时团队筛选了 100 多个分子，目标非常明确。

对于FGFR4项目在化合物优化中我们发现，提升体外活性的空间已极为有限，核心痛点在于“体内暴露量不足”。所以为了再微幅提升一点体外活性而去进行大量的化学结构修饰，实际意义究竟有多大？我们随后进一步探明了竞品暴露量低的根源在于化合物溶解度及细胞的渗透性很差，口服后带来药物的有效浓度比较低。如果不提高溶解度和渗透性，增加剂量也是徒劳。基于此，我们果断将攻坚重心转向解决溶解度和渗透性的问题。

做创新药背后的科学道理往往大道至简，但攻克技术瓶颈却需要倾注大量心血，去深度剖析临床表现不佳的根本原因。要求一个分子在所有理论指标上都完美，这实际上是很难做到的。关键在于有针对性地攻克核心临床痛点，将最终目标锚定在“带来巨大的临床获益”上。

医药魔方：如果旨在开发一款具备更高选择性或更优活性的分子，在药物设计的早期阶段，团队如何将其转化为更具体的、可落地的工程化指标，并在随后的临床试验中加以验证？

徐耀昌：这需要清晰的科学假设与在实验室中严格的执行。比如评估出竞品不够理想时，我们设定的工程化目标可能是：活性至少比对手高出10 倍。这是一个经验法则，通常只有达到 10 倍量级的活性提升，才能在临床转化为肉眼可见的显著优势。

但研发常态是很难一蹴而就实现10 倍飞跃。如果团队努力很久活性只提高了 5 倍，项目卡在瓶颈期一两年，而且化合物的其他特性，比如PK/PD有量效关系，动物数据评估优异，化合物成药性高的话，我们也会果断推向临床。

研发必须建立明确的科学假设，团队才有清晰的攻坚目标。比如开发匹米替尼时，筛选了一百多个分子，当候选化合物已大幅优于过往分子时，我们便果断推向临床，最终在临床上得到验证，这就是临床表现与早期假设的完美对齐。只要药物能切实解决疾病痛点且具备优异安全性，就应当推向市场。新药研发的规律本就是一代超越一代，未来肯定还会出现更出色的分子。

战略：全球竞争的制胜路径

医药魔方：和誉的立项有清晰的批次，第一批是匹米替尼（CSF-1R）和依帕戈替尼（FGFR4），在这些已有前人探索的成熟领域，如何才能找到制胜路径？

徐耀昌：这两个靶点相对成熟，所以我们避开锋芒，选了不那么“卷”的适应症，市场潜力虽不是最大，但也具备可观的市场空间。

以FGFR 为例，我们入局时进度可能排在第九、第十。前面诸多失败案例说明这个分子确实难做。一旦入局，我最看重的就是质量。我们清楚项目的核心难点在哪里，只要按照既定目标推进，就不惧怕用同样的标准与同行竞争。研发队伍固然有求“快”的压力，但大前提要把握好：没有质量，药就不可能成。

FGFR 是个好靶点，但难点在于 FGFR1、2、3、4激酶区序列同源度太高，极难实现高选择性抑制。早年诺华、强生和AZ等大药企做的都是泛FGFR 抑制剂，虽未做高选择性但也看到了疗效。这说明赛道充满机会，关键是怎么做到更好。我们看中的正是这点：难做，但有机会；如果简单容易做（low -hanging fruit）大家早就一窝蜂冲上去了。虽然FGFR4 的肝癌适应症不及肺癌庞大，但如果能做出一款拥有独家专利保护期的好药，同样极具价值，所以我们想在这里深耕。

攻克这种高难度项目还有一个隐性好处：团队一开始就得到了极大的锤炼。跨越了FGFR、小分子 PD-L1 的挑战后，团队再碰到其他项目就觉得相对容易了。

医药魔方：第二批立项（如PRMT5-MTA、KRAS）瞄准了适应症更广、创新度更高的前沿赛道，又该如何与全球标杆同台竞技？

徐耀昌：在全球竞争中要赢，绝不能一味跟风，必须洞察竞品的缺陷并做出差异化。

以KRAS 为例，此前很多公司在做 G12C，看到安进的药疗效不理想，都在想怎么改进。我们内部其实也做出了一个活性很好的 G12C 分子，但当时感觉赛道太卷了，因此做了一个极为正确的决定——放弃该分子，全面转向 KRAS G12D。

后来，美国标杆企业Revolution Medicines 做出了 pan-RAS（泛 RAS 抑制剂），临床疗效很好，这让我们很受震动——证明不一定非要有极高突变选择性也能成药。但我们敏锐地看到了差异化破局点：他们走的是“泛 RAS 分子胶”路线，为了疗效牺牲了选择性，带来了明显的皮肤毒性等副作用。

而和誉的策略很明确：走“高选择性传统小分子”路线。要求既能高效抑制 G12C、G12D、G12V 等多个突变，同时又对正常的 HRAS、NRAS 以及野生型 KRAS不具备活性。今年我们在AACR 上公布的数据也证明了这一点。核心竞争逻辑就是：药效一样好，但安全性大幅优化。

这就是全球竞争的魅力。它的迷人之处在于你追我赶，看谁能在竞赛中率先撞线。而竞赛真正的价值，是催生出一款款治疗疾病的好药——既造福社会，也为整个行业继续前行奠定基础。Revolution Medicines 现在享有超高市值是应得的，因为市面上还没出现高选择性且疗效好的竞品。

在RAS 领域，当下每个公司都要有自己的解题思路，必须紧盯不断出炉的临床数据，最终能在临床上展现出真实的差异化优势才算真正赢。

医药魔方：国内很多药企立项爱看大药企的风向，大厂入局就跟风，大厂失败就放弃。您怎么看？

徐耀昌：大药企的研发方向（Direction）和思路，我们必须要了解，因为他们处于最前沿，人才充沛，考虑得更深，大公司入局会引导整个研发和资本市场的趋势。硬做一个完全无人关注的冷门靶点，即使科学上绝对正确，但融不到钱也无法推进。从这个角度说，必须要顺应这种市场效应。

但是，我们绝不能迷信大公司。大公司定的方向可能是对的，但选择的具体技术和路径（Approach）就一定是最好的吗？不见得。在这个大趋势下，要独立思考，有勇气去挑战他们的研发路径。现在中国创新药企在这方面做得很好，敢于去挑战权威。

就像在RAS 赛道，Revolution 和 Erasca 是标杆，国内很多公司在关注他们。但真正能颠覆行业格局的，永远是“不一样的东西”，比如去做具有高选择性的 pan-KRAS，或针对 G12D、G12V 的高选择性差异化分子。中国 Biotech 执行力极强，只要带着差异化思路去临床验证，一旦成功就能创造巨大的全球价值。

决策：变和不变

医药魔方：如今，肿瘤标准疗法（SoC）的迭代速度非常快。比如今年 ASCO 上，一些美国肿瘤学家就表示，未来做一个耗时几年的III期临床规划时，对照组的选择甚至可能是个巨大的挑战，您怎么看？

徐耀昌：临床开发决策确实存在这种挑战。在某些肿瘤领域，比如肺癌，标准治疗（SoC）确实在不断变化。新药研发和临床设计，绝对不能闭门造车，如果不把迭代因素考虑进去，会有极大风险。大家必须现实一些——也许现在这个分子是最好的，或者未来三五年还能保持领先，但立项时一定要考虑到潜在的颠覆者。

不过，这种迭代速度并不是在所有适应症里都那么普遍。这两年因为AI 的应用，加上中国力量的深度参与，全球整体科研发展确实变快了。但有些领域的更迭并没有那么快，比如肝癌。所以我们既要密切关注大趋势，在研发立项和 BD 时把这些变量考量进去，同时也不必过度焦虑。

医药魔方：您对小分子“情有独钟”。在如今更精细的患者细分和复杂联合疗法的大趋势下，小分子未来的竞争力在哪？

徐耀昌：小分子药物永远不会衰败，这是新药研发的一个基本盘。这么多年来获批的新药中，小分子依然是最多的。但治疗方案确实在日趋多元化，作为研发者必须敏锐关注市场变化。

抗体药的成功大家有目共睹，我们初创时没有布局大分子，所以我们和誉也没有盲目跟风做纯抗体，但抗体正在跟小分子深度联合——比如 ADC 及各种 XDC，这是一个大趋势，属于交叉领域的创新。既然我们在小分子领域积累了大量知识储备，为什么不去切入呢？

所以去年开始我们布局了ADC。做 ADC 时，我们可以发挥强项，专注研发 Linker（连接子）和 Payload（毒载荷），甚至实现“一抗多 Payload”。未来，我们跟大分子公司之间的合作一定会越来越多。

医药魔方：做药就是一场马拉松，这些年，您的决策理念有哪些“变”和“不变”？

徐耀昌：我们的决策文化始终是以科学为主导，上下双向讨论。早期管线布局必须有前瞻性，我们的研发人员更要看大量文献资料，去国外参加会议了解前沿知识，带回公司内部讨论，形成共识。之后再去深入调研，提出具体的靶点，最后才决定做不做。立项决不能拍脑袋，必须经过集体至少半年的深度调研，这样犯错几率才小。

变化在于，以前立项机制“自下而上”偏多；但最近这两年，我们越来越多地“自上而下”推行决策。因为科学家往往追求靶点深度的科学完美；但我们管理层必须跳出来，基于宏观行业形势和未来趋势做顶层判断。所以这两年，我们做了一些比较果断的决定。比如布局ADC、进军自免领域和心血管代谢领域，包括是否组建销售团队做商业化，这些都是管理层充分讨论后拍板决定的。

当然，大方向定了之后，具体做哪个靶点、选什么分子，这由团队去讨论决定。总体来说，我们的机制很灵活：下面做具体的科学验证和执行，上面把控大方向、弥补盲区，上上下下统一思想。

医药魔方：听说您都是很早来公司，晚上很晚才离开？

徐耀昌：我骨子里确实是个“干活的人”。我的原则是：别人能干好的事情，我就交给别人干；只有我能干的事情，我亲自干，但这样的活很少。随着年龄的增加，动手操作没年轻人快了，但对行业的认知、对大局的把握会越来越清晰。随着公司运行机制的成熟，未来，和誉团队不断强大，会在创新药这条路上更加稳健的前行。

如何最终能“赢”——找到一个在全球竞争中能制胜的分子和一条能制胜的路径？同样也是当前很多创新药企共同面对的决策难题。10月27-28日，由医药魔方主办的“2026中国医药决策者峰会（CHDC）”将在北京亦庄举办，徐耀昌博士将参加平行论坛「产品立项决策：选对起点，赢在开局」并发表主题演讲，与行业同仁共同探讨如何进行专深布局和破界拓展，把和誉的立项实践和思考转化为可交流的产业共识。

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《决策者DeepTALK》栏目由医药魔方出品，聚焦于制药企业立项研发、商业化、国际化、产业合作的底层决策逻辑，拆解企业核心战略动向，通过与业务管理一号位、企业掌舵人和行业战略家的深度对谈，构建一套理解头部医药企业运营和产业变局的认知坐标系和价值参考系。在这里看懂决策，读懂时代。