为什么很多人空腹血糖正常，却突然被诊断为糖尿病？糖尿病一旦发生，还有可能“逆转”吗？通过调整肠道菌群，真的可以让身体重新找回平衡？
这一期，我继续和上海交通大学特聘教授赵立平教授聊肠道菌群。我们从糖尿病聊起，探索疾病背后的菌群密码，以及，一场关于主食的革命该如何开始？
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赵立平
上海交通大学特聘教授
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菠萝：什么叫糖尿病的逆转？
赵立平教授：糖尿病现在越来越普遍，中国患者已超过1亿，几乎每个家庭都至少有一名糖尿病患者，发达城市如上海、北京发病率超过10%，每十人里就有一个。但知晓率很低，大约只有三分之一的人知道自己患病。所以如何让更多人尽早发现，并把病情阻止在早期阶段，非常重要。
更不好的趋势是，新诊断糖尿病患者越来越年轻。我国每年约有近千万人被新诊断为糖尿病，还有大量已患有糖尿病但暂未诊断的人群。中国人的糖尿病比较“隐匿”。有的人空腹血糖正常，但做口服糖耐量试验（喝75克葡萄糖水）就会发现，已是糖尿病了。所以只查空腹血糖，会漏诊很多人。
许多单位每年体检，会发现中年人的空腹血糖逐年爬升：从5.5到5.6、5.7……过几年再查糖耐量、糖化血红蛋白，很多人就确诊为新发糖尿病。
菠萝：这点值得科普。查血糖要看三个关键指标：空腹血糖、糖耐量2小时血糖、糖化血红蛋白。结合起来才能准确判断。
赵立平教授：对。尤其中年以后，体检指标应该更严格，以便尽早发现。为什么强调尽早？因为早期糖尿病有逆转的可能，也就是让指标回到正常。无论是我国还是美国糖尿病协会的防治指南，都建议新发的糖尿病先做生活方式干预，而不是直接吃药打针。
这里提到的新发糖尿病是指年年监测，今年刚变成糖尿病患者的人群。而新诊断糖尿病则是以前没查过，首次发现：可能是刚发生，也可能已存在多年。建议每年体检的朋友，如果空腹血糖逐年升高，最好加做口服糖耐量和糖化血红蛋白，确认是糖尿病前期还是已患病。
对于早期糖尿病（新发约3至5年内），糖化血红蛋白不太高、无严重并发症，通过生活方式干预完全有可能往回走。不过，“逆转”（reversal）这个词现在用得少了，因为2011年一项研究用极低热量饮食（每天仅800千卡）让11人中的8位减重超10%后血糖恢复正常，但过程极其痛苦，且后续几年很多人又复发。因此，现在指南更多用“缓解”（remission）——指症状减轻、血糖回归正常，但不承诺彻底治愈。
菠萝：缓解不等于治愈，这和感冒发烧好了那种“治愈”不太一样。
赵立平教授：是的。但站在肠道菌群和肥胖、糖尿病发生机制的角度，真正的“逆转”并非不可能。只是目前专家共识和指南还不涉及菌群，因为前沿研究尚未进入临床共识。今天我们要聊的，正是比共识更前沿的科学进展，它有可能改变很多人的命运，但需要时间验证。
菠萝：从目前的研究来看，肠道菌群到底如何影响糖尿病？
赵立平教授：首先，现有糖尿病研究虽未提菌群，但都强调“全身性低度慢性炎症”是推动糖尿病发展的主要因素，这已是共识。炎症在糖尿病中有三个作用：第一，让胰岛β细胞脱分化，失去分泌胰岛素的能力；第二，破坏胰岛素受体，造成胰岛素抵抗，细胞对胰岛素不敏感，血糖越积越高；第三，长期破坏大小血管，特别是微血管，导致失明、糖尿病足、肾脏、心脏并发症等。
那么炎症从哪里来？免疫细胞不会无缘无故激活，一定是受到了刺激：要么是细胞损伤，要么是感染。但慢性病患者明明没有外伤或感染，全身却长期低度发炎，原因何在？从菌群角度看，我们找到的“开关”就是：菌群结构坏掉了。
再回到“第一性原理”：人体是由两个系统构成的：30万亿个人体细胞，加上38万亿微生物细胞（肠道菌群）。后者携带的基因数量是前者的几十甚至上百倍。两者合在一起，才是一个完整的“全生体”（holobiont）。所以我们要想理解人为什么会生病、人怎么样才健康呢，必须从这儿出发。因为你的身体是由30万亿个人体细胞和38万亿微生物的细胞共同构成的复杂系统。你如果只看人的器官，你永远解释不清楚很多非常重要的和疾病健康有关的问题。因为你只看见人体的一半，甚至是小一点的一半。
人体的器官系统有正常结构和功能，微生态系统同样有正常结构。如果菌群结构失常，两个系统就从“耦合共生”变成“失耦互害”，免疫系统被错误激活，慢性炎症随之而来。
美国有些“生物黑客”每年做顶级CT、佩戴血糖监测仪，以为万无一失，但依然会得糖尿病或癌症，就是因为他们只监控了一半的人体。而另一半微生态系统的健康状况，才是真正的盲区。要理解疾病为何发生、健康如何维持、生了病能不能逆转或缓解，必须从这里出发。
菠萝：我们常说，生病是先天原因加后天原因，先天就是基因。但您讲的“全生体”里，菌群的基因数量远超人体自身基因，而且后天环境会改变菌群的基因和功能，这么看来，很多疾病说到底还是基因的问题？
赵立平教授：“基因和环境相互作用决定生老病死”这个大原则没错，但需要修正的是：基因包括人的基因，也包括与我们共生的微生态系统的基因。人的基因加菌的基因，再与环境互作，共同决定健康状态。
过去有人说菌群是“内化了的环境因素”。但我认为，它就是我们人体的正常组成部分，只是对环境变化更敏感、响应更快。人的器官系统由受精卵的基因决定，基因组成基本不变，结构和功能非常稳定，有很强的“鲁棒性”（robustness）和“韧性”（resilience），即使被环境推离正常状态，也能自己回来。因此各个器官系统不是一个风吹草动都能让它改变的系统，它也必须是相对稳固的，否则这个人就活不下来。
这就像“球盆模型”：健康状态在一个深盆里波动，外力去掉后回到盆底；但如果被推入旁边“病态盆”，就会在疾病稳态下稳定多年，尤其是慢性病。所以很多患者一旦进入糖尿病的阶段，在糖尿病状态下也会稳定好几十年。我们想知道的是：什么力量把它推过去？又怎么把它拉回来？这就是糖尿病的“逆转”。
我们前面几期都讲过，人的肠道菌群是由两个相互竞争的功能群构成的。一个叫基石功能群，一个叫病生功能群。这两个功能群此消彼长，是个跷跷板的结构。正常的菌群应该是基石功能群占绝对优势，病生功能群有但是不多，它和我们的器官系统是耦合在一起，互惠共生的。
菠萝：那么，糖尿病前期或已患病的人，菌群里的“基石功能群”是不是都失衡了？
赵立平教授：证据太多了。2018年我们做了随机对照研究，设计了一种叫“WTP饮食”的方案，核心是增加“基石碳水”：即只能被基石功能群利用、不能被致病菌利用的碳水化合物。我们让一组吃WTP饮食，另一组吃中国糖尿病学会推荐的糖尿病饮食，两组热量和宏量营养素一致，唯一差别是WTP组多了约35克基石碳水。两组都用了阿卡波糖（延缓淀粉降解，相当于增加抗性淀粉）。三个月下来，两组都有改善，但WTP组糖化血红蛋白达标率达85%，对照组仅50%。
菠萝：WTP饮食里的“基石碳水”到底是什么？特别的食材吗？
赵立平教授：大约20年前，我自己也是糖尿病前期，我在做研究的过程中发现膳食纤维能养出产丁酸、乙酸的好菌。所以就参考地中海饮食和药食同源食材，设计了WTP饮食，用大量全谷物、药食同源食品和益生元，每天能增加30克以上各种膳食纤维。但关键是：不能吃过度加工的“全麦面包”之类，因为淀粉被破坏后对血糖冲击太大；我们要保留食物天然结构，比如整粒谷物煮熟。
后来分析机制才发现，这么多膳食纤维最终养出的就是十几株“基石菌”。到2024年，我们在全球38项研究中找到类似菌株，最终锁定103株人类共有的基石功能群菌株，每个都有基因组序列。根据它们喜欢利用的碳水化合物，我们设计出“基石碳水”配方，再加工成交联结构，模拟古人类长期吃的复杂膳食纤维。它不等同于一般膳食纤维，因为日常吃到的很多纤维，人和菌都不能利用（比如芹菜里的粗纤维），只能促进蠕动；而“基石碳水”是基石功能群“专用”的，选择性和安全性都高。
我们把这个配方做成营养制剂NBTNM108，报给美国FDA，FDA直接让我们做二期临床，而且要求以“菌群结构改善”为主要观察指标，而非临床症状。实验证明，它确实升高基石功能群、降低病生功能群，达到主要终点。基石功能群一旦升高，第一，改善肠屏障，病菌抗原难入血，降低炎症；第二，升高调节性T细胞，进一步降低全身炎症。炎症降低后，胰岛素敏感性提高，胰岛素分泌也恢复，因为炎症让β细胞脱分化，失去分泌能力，炎症减轻后它又能再分化。
菠萝：您提到“肠道内分泌”，这是什么？
赵立平教授：这就要提到GLP-1这个激素了，现在很火的减肥“神药”就是它。打针让GLP-1升高以后，很多人就不想吃东西了。
上世纪80年代有个很有意思的实验：一个是直接静脉注射让它进入血液，一个是喝下去再进入血液，结果口服诱导的胰岛素量比静脉注射高一倍！说明肠道里有促进胰岛素分泌的激素。
所以肠道里面也有内分泌，肠道内分泌细胞感知葡萄糖后分泌GLP-1，刺激β细胞分泌胰岛素。我们的实验证明，吃了基石碳水后，GLP-1和PYY都升高，胰岛素分泌增加。所以基石碳水通过肠道内分泌，额外释放了一部分胰岛素分泌能力。
更令人振奋的是，我们有一个FDA“同情用药”案例：一位打了15年胰岛素、每天35个单位的患者，使用NBTNM108六个月，到第四个月就停掉胰岛素了。他患糖尿病已超过20年，但无明显并发症，说明只要没有器质性损伤，即使病程很长，血糖调控机制仍有可能恢复。只要把基石功能群调成占优势的状态，让病生功能群处于从属地位，那么整个菌群它就是一个抗炎的菌群，由炎症推动的各种损伤就停下来了，而且很可能还有一个修复的过程。因为我们全身的细胞除了神经细胞，都会更新，比如皮肤一月一次，肠道三天，肝脏半年，心脏20年。再生以后它所有的结构就正常了，比如原来胰岛素受体是坏的，新细胞再生后，胰岛素受体恢复正常，敏感性也就回来了。
当肠道菌群不再通过炎症攻击你的全身细胞，反而开始营养你——因为它有抗炎和保护作用，全身器官就能休养生息。包括分泌胰岛素的β细胞，开始再分化；那些没有退化但功能被限制的细胞，因为肠道GLP-1回来了，也开始分泌胰岛素。一边是胰岛素受体敏感性恢复，一边是胰岛素分泌增多，两者合力超过临界值，就不再需要外援胰岛素了。这就是为什么有些糖尿病人通过调节菌群能停掉胰岛素。
菠萝：吃基石碳水调节菌群，得吃多久？要一直吃吗？
赵立平教授：答案可能会让很多人失望：确实要一直吃，必须改变饮食结构。在逆转改善阶段，可能需要专业制剂精准干预；稳定后不见得非用相关制剂，但主食必须换。因为有的人基石功能群几乎没了，直接吃基石碳水可能没用甚至有副作用，需要专业指导，甚至需要先移植菌株。恢复优势地位后，还要维持足够长时间。病程越久，需要越久，有些器质性损伤永远无法恢复，所以越早干预越好。
新诊断的也确实是新发生的糖尿病，应该是最佳的一个往回走的时间。再往后走，比如说胰岛素打了十几年的，通过调节菌群把胰岛素减量停下来，恢复自主分泌胰岛素和胰岛素敏感性的也是有可能的，但是这个还要做更多的临床研究。
美国糖尿病协会和中国糖尿病的专家共识和指南，其实有一个糖尿病缓解的指标：如果你能让糖化血红蛋白降到6.5%以下，而且维持三个月，期间不使用糖尿病的药物，就认为是达到了缓解，但是干预的时间有可能要长于三个月。当然从开始干预到糖化血红蛋白低于6.5%的这个时间，每个人都不一样，但维持这种缓解的状态是需要长期维持基石功能群的优势地位的。
到了那个时候，就不见得非要用什么产品了，主食一定要换成本身不怎么升血糖、但含有大量基石碳水的主食。最好是完整植物种子，先泡、蒸熟、冷藏回生，吃时不过度加热，避免淀粉糊化升糖。中国1亿多糖尿病人、5亿多糖尿病前期人群，不搞一场“餐桌上的革命”，靠药物和医疗根本救不过来。
菠萝：但中国人吃大米小麦长大的啊。
赵立平教授：白米白面为主不过三四十年。以前存粮夏天就长虫，现在白米放几年都不长虫：虫子都不吃，说明营养严重缺失。传统主食里有大量基石碳水，能养好菌。我们现在不需要快速供能的淀粉主食了，要改成“绕个弯”的碳水化合物：不被人体直接吸收，留给基石功能群利用，产生乙酸、丁酸，维持菌群结构，从源头控制慢性炎症、肠屏障和内分泌问题。必须发起一场以基石碳水为核心的“主食革命”。
菠萝：那这些产品未来是医学处方，还是大家都可以买到的？分情况？
赵立平教授：分情况。如果是病人，不建议随便补充膳食纤维。因为病生功能群占优势时，乱吃纤维可能让坏菌长得更快，胀气、腹泻、各种腹痛就都来了，所以要通过医院或专业机构来使用专门的产品。如果是为了健康维护或调整一些小问题，无论是购买粉剂产品还是在日常饮食中增加全谷物，基本上都还是会有一些效果的。
菠萝：如果我是糖尿病前期，吃多久能测出糖化血红蛋白或血糖有变化？
赵立平教授：好的基石碳水产品首先热量低、不升血糖。首先观察大便和排气变化。基石功能群一旦活跃，标志是放屁增多，这意味着肠道里面的基石功能群用了基石碳水以后开始产气，它产的气正常情况下应该是氢气和二氧化碳，主要是氢气。前一两周可能又臭又多，因为坏菌也在抢食竞争。1～2周后屁减少、不臭了，大便每天一次、晨起、成型、金黄色、不黏，这是菌群好转的宏观标志。
菠萝：这个转变具体多久？
赵立平教授：快的一周，慢的四周左右。糖尿病人建议佩戴动态血糖仪（CGM），先戴两周看常规饮食下的血糖，然后换成基石碳水再看，就会发现峰值降低、波动规律，一对比就有信心。还可以用“标准馒头测试”：空腹吃馒头看血糖曲线，一个月后再测，曲线最高点下降、回落变快，说明控糖能力改善了。但还在用药的患者一定要和医生商量，让医生参与并共享血糖数据。对于新发糖尿病患者，不要一上来就吃药，先用这个方式干预，但同样也最好能让你的医生参与这件事情，增加安全性和可信度。所以一开始肯定要去做一次比较全面的糖尿病的检查，排除一型糖尿病和严重并发症，确定属于比较早期的糖尿病后再尝试通过这个方式停止发展或一定程度上往回走。
菠萝：服用常规糖尿病药物（包括GLP-1）的同时补充基石碳水，有风险吗？
赵立平教授：如果正在打胰岛素，要高度小心。很多人不觉得换个主食血糖就能自己回来，但如果真的回来了一部分，还按原剂量打胰岛素，就可能打得太猛，导致低血糖，非常危险。所以必须让医生参与。目前我建议打胰岛素的患者先不要自行尝试，等更多证据和临床指导出来再说。初期糖尿病人、还没用药的，用基石碳水恢复基石功能群优势，最值得一试；用药不超过三五年、无严重并发症的，也值得尝试。
菠萝：二甲双胍或GLP-1这类药，理论上和基石碳水没有冲突？
赵立平教授：没有，反而有增效作用。但胰岛素是例外，一定要小心，务必和主治医生沟通。我们正在做大量临床研究，将来证据多了，或许可以形成共识甚至升级为指南。
菠萝：以前控制糖尿病靠饿：低碳水、低热量，但大家坚持不住，因为太饿了。调节菌群会改善饥饿感吗？
赵立平教授：会的。低热量饮食减重、改善血糖是事实，但扛不住饥饿。其实饥饿分两种模式。模式一是不健康的饥饿感，尤其糖尿病朋友，饭后两三个小时就饿，十分钟八分钟内就心慌气短、出虚汗、焦躁，非吃不可，而且首选升糖食物，比如一盆西兰花和一块蛋糕放在面前，一定是毫不犹豫拿蛋糕吃。这是因为全身细胞糖浓度太低，甚至到了危险警戒线，身体认为有生命危险。但这个人身上其实存着很多脂肪，一个1米75、80公斤的人，即使不吃东西靠脂肪也能撑一个月。可如果有胰岛素抵抗，身体根本不让你烧脂肪。胰岛素一高，脂肪燃烧通路全关掉；血糖又进不了细胞，细胞缺糖，所有的细胞都在呼唤能量。胰岛素高、血糖也高，饥饿感只能靠吃东西缓解，不能通过烧脂肪来消除。尤其是吃高碳水后，胰岛素分泌出问题：前期分泌不足，后期又过量，血糖降得太低，导致恶性循环。这种饥饿感长期会引发焦虑、抑郁，是病态饥饿。
模式二是一过性饥饿感：“饿过头就不饿了”。有的人忙起来忘了吃饭，到一两点就不觉得饿了，三四点才发现没吃也没事。这种模式下，基石功能群占优势，全身炎症低，胰岛素受体敏感；热量不够时，脂肪燃烧通路被打开，人就不饿了。这是人类进化几百万年常用的模式：有吃时存脂肪，没吃时烧脂肪。健康的饥饿感就是一过性饥饿感。如果你有这种感觉，恭喜你，菌群调好了，代谢基本正常了。
古人类健康的四个标准：不怕饿、有耐力、头脑清、能繁殖——全达标才能留下后代。从模式一饥饿感变成模式二，就是向健康迈进了一大步。今天活着的人，都是几十万代祖先成功繁殖的结果。
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