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结合EASD 2026最新循证，梳理PDPN诊疗更新与临床路径
作者：琬瑜
痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，以肢体远端自发性疼痛、痛觉过敏为核心表现，严重损害患者行走、睡眠与日常功能，显著升高抑郁、焦虑共病风险。临床长期面临诊断率低、疾病修饰手段匮乏、联合用药循证不足、难治性病例管理困难四大痛点。
在2026年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，英国谢菲尔德教学医院糖尿病与内分泌学学术主任Solomon Tesfaye教授结合自身团队数十年的研究积累，系统更新了PDPN从筛查、疾病修饰到对症治疗、介入管理的全链条证据，为临床实践提供了清晰的循证方向。
高疾病负担与诊断不足并存
全球范围内PDPN的诊疗呈现“高患病率、低诊断率”的鲜明反差：普通人群神经病理性疼痛患病率达18%，糖尿病患者中PDPN患病率高达40%；欧洲发达国家患病率也达25%。随着全球糖尿病患者预计2050年突破10亿，PDPN将成为全球最常见的神经病理性疼痛病因。但仅50%的PDPN患者获得明确诊断，而同期糖尿病肾病、视网膜病变诊断率均达95%左右。
诊断不足的核心原因包括三方面：
一是诊疗权责分散，41%由糖尿病专科医生诊断，26%由全科医生诊断，17%由神经科医生诊断，缺乏统一筛查路径；
二是临床随访过度聚焦血糖、血压、血脂，忽略疼痛症状的主动询问与足部神经筛查；
三是患者认知不足，常将肢体疼痛归因于关节炎、腰椎退变，不会主动关联糖尿病病史。
一站式整合模式提升早期诊断率
针对诊断率低下的痛点，Solomon Tesfaye教授团队首创的“一站式筛查（One Stop Shop）” 模式（图1）已被证实可显著提升早期诊断率，且获得英国国家层面推广资金。该模式将眼底筛查、足部神经评估、肾功能检测整合于同一次就诊，患者全程仅需30分钟。其中神经病变筛查采用“症状+功能+电生理”多层级工具组合：
图1 首创的“一站式筛查”模式
症状层：DN4问卷，2分钟快速识别神经病理性疼痛；
临床层：多伦多临床评分系统（TCSS），全面评估症状、腱反射与感觉功能；
小纤维功能：SUDOSCAN电化学皮肤传导检测，无创评估自主小纤维病变；
大纤维功能：DPN-Check快速测定感觉神经传导速度与波幅。
谢菲尔德236例患者的验证数据显示：传统10g单丝仅检出14.4%的DPN，TCSS检出30.7%，DPN-Check检出率达51.5%；25%的受试者通过一站式筛查被新诊断为PDPN，平均24小时疼痛数字评分（NRS）达5.3分，且绝大多数需启动治疗（图2）。研究结果表明传统单丝筛查会漏诊大量早期DPN与PDPN；整合多工具的一站式筛查模式，可显著提升神经病变的早期识别率，填补了PDPN的诊断盲区。
图2 谢菲尔德一站式筛查服务的DPN筛查结果
从单一控糖到多靶点干预的探索
能否逆转神经损伤、延缓疾病进展，是PDPN领域最核心的科学问题。目前除1型糖尿病（T1D）的强化降糖外，尚无全球公认的疾病修饰方案，但多靶点研究正在取得阶段性进展。
1. 危险因素认知更新：不止是血糖问题
经典EURODIAB前瞻性研究纳入1101例T1D患者，随访7.3年证实，DPN由多因素共同驱动：高血压（OR 1.57）、HbA1c（OR 1.48）、糖尿病病程（OR 1.40）、吸烟（OR 1.38）、BMI（OR 1.27）均为独立预测因素。
血糖控制的价值存在明确分型差异：
T1D中，强化降糖可显著降低DPN风险，且存在“代谢记忆”效应，早期强化治疗的保护作用可延续十余年；
2型糖尿病（T2D）中，Cochrane 2012年系统综述显示，单纯强化降糖无法显著改善神经病变临床结局，提示T2D DPN是代谢、血管、炎症多因素共同驱动的结果，仅控制血糖远远不够。
肥胖是独立于血糖的关键驱动因素：无糖尿病的肥胖人群，表皮内神经纤维密度已显著低于正常体重者；代谢综合征组分越多，远端对称性多发性神经病患病率越高。其机制与饱和脂肪酸诱导的线粒体功能障碍、氧化应激与慢性炎症直接相关。
2. 传统药物的定位与局限
α-硫辛酸：meta分析显示静脉与口服制剂可改善神经症状，在东亚、中东应用广泛，但因大型研究终点不一致，尚未获欧美主流指南推荐；仅可作为个体化辅助选择。
维生素B12：仅对明确缺乏的患者有效，补充后可改善神经传导速度与疼痛评分；对于B12水平正常的患者，常规补充无额外获益。糖尿病患者（尤其长期使用二甲双胍者）应定期监测B12水平，缺乏时及时补充。
3. 前沿方向：GLP-1RA与多因素强化干预
胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是目前最具潜力的疾病修饰候选药物。基础研究证实，外周感觉神经元、施万细胞均表达GLP-1受体，药物可通过抗炎、抗氧化应激、促进神经修复、调控疼痛离子通道等多重机制发挥神经保护作用，动物模型已验证其可改善神经病变。
为验证临床价值，Solomon Tesfaye教授牵头开展了全球首个OCEANIC随机对照试验，探索 “CGM严格控糖+结构化运动+体成分管理+ GLP-1RA减重” 的多因素强化干预，能否逆转T2D早期DPN。研究为期2年，以腓肠神经动作电位波幅为主要终点，皮肤活检表皮内神经纤维密度为次要终点。若获得阳性结果，将彻底改写T2D DPN无疾病修饰方案的现状。
4. 局部神经重塑：8%辣椒素贴剂的独特价值
8%辣椒素贴剂通过“化学轴突切断”效应，使表皮内异常放电、形态紊乱的神经纤维一过性退变，随后再生出走行更规整、功能更正常的神经纤维，类似 “修剪后再生” 的效应。单次30分钟局部应用，疼痛缓解可持续12周；皮肤活检显示，治疗后3~9个月表皮内神经纤维密度逐步回升，且形态接近健康人。这是目前少数能观察到神经结构再生的临床干预手段，但其长期疾病修饰价值仍需更大样本验证。
对症药物治疗：OPTION-DM研究带来的循证更新
对症药物仍是PDPN管理的基石，但长期存在“单药如何选、联合要不要、序贯怎么排”的临床争议，既往指南与真实世界实践存在明显差距。
全球多部指南均将三环类抗抑郁药、度洛西汀、普瑞巴林/加巴喷丁列为一线药物，但绝大多数指南因证据不足，不推荐常规联合用药。例如英国NICE指南建议，初始单药无效时依次换用其他单药，不推荐联合。然而真实世界中，单药50%疼痛缓解率仅 40% 左右，大量患者疼痛控制不佳，联合用药非常普遍，循证证据滞后于临床需求。
由Solomon Tesfaye教授牵头发表于《柳叶刀》的OPTION-DM研究，是迄今规模最大、周期最长的PDPN交叉试验，纳入英国13个中心共130例患者，通过三交叉设计对比了阿米替林、度洛西汀、普瑞巴林三种单药及两两联合的疗效与安全性，得出三项核心结论：
其一，三种一线单药镇痛疗效相当，50%疼痛缓解率在35%~40%之间（图3），临床选药无需纠结药效强弱，应优先结合患者合并症、耐受性个体化选择；
其二，单药治疗6周后疼痛仍控制不佳者，加用不同作用机制的第二种药物，可使疼痛数字评分额外降低1.0分，50%疼痛缓解率从40%提升至54%（图3、4），首次证实联合治疗优于单纯加量或序贯换药；
其三，普瑞巴林序贯阿米替林的治疗路径因治疗相关不良事件停药率最低，整体耐受性最优，已被作为临床一线首选方案。
图3 OPTION-DM 研究意向性分析（ITT）：单药与联合治疗的疼痛数字评分（NRS）疗效对比
图4 OPTION-DM研究：三种序贯治疗路径的平均NRS随时间变化趋势
规范化临床路径：阶梯化治疗的推荐方案
结合最新循证证据与临床实践共识，PDPN的药物治疗应遵循三级阶梯原则，同时辅以非药物治疗，形成完整的临床路径。
第一步：确诊后首先个体化选择一线单药，根据患者合并症从普瑞巴林、阿米替林、度洛西汀中选一种滴定至最大耐受剂量，可同步配合经皮神经电刺激（TENS）、针灸、物理治疗等非药物治疗；
第二步：治疗6周后评估疗效，疼痛缓解不完全者加用不同作用机制的第二种药物，单药完全无效或不耐受则换用另一类一线药物；
第三步：若口服联合治疗控制仍不佳，可选用8%辣椒素贴剂局部治疗，严格评估获益风险后也可短期使用强阿片类药物，规范治疗无效的难治性患者需转诊至专科中心，评估神经调控等介入方案。
难治性PDPN：神经调控技术的治疗进阶
针对规范药物治疗无效的难治性PDPN，神经调控技术是重要的挽救治疗选择，且相关证据已从单纯镇痛拓展至神经修复层面。其中脊髓电刺激应用历史悠久，新一代10kHz高频技术的多中心研究显示，可使79%的患者获得显著疼痛缓解、55%的患者感觉功能改善，还能增加表皮内神经纤维密度，提示神经再生作用，但因其有创且费用较高，仅推荐用于难治性患者，需由专科中心评估实施；重复经颅磁刺激作为无创手段，初级运动皮层刺激的镇痛效果优于前额叶刺激与假刺激，疗效可持续25周，安全性佳，可作为药物不耐受或疗效不佳患者的补充选择，但其临床价值仍需更大样本研究验证。
要点总结
1. PDPN诊断率不足50%，应将神经病理性疼痛筛查纳入糖尿病常规随访，病程长、合并肥胖/高血压/血脂异常的患者为重点筛查人群。
2. T2D DPN是多因素疾病，不能仅关注血糖，肥胖、高血压、血脂异常均为重要干预靶点。
3. 三种一线药物镇痛疗效相当，优先选择耐受性好、与患者合并症匹配的药物。
4. 单药疗效不佳时，联合不同作用机制的药物可显著提升疼痛缓解率，优于单纯加量或序贯换药。
5. 口服药物效果不佳时，8% 辣椒素贴剂是有效的局部治疗手段。
6. 规范药物与局部治疗无效的患者，应及时转诊至专科中心，评估脊髓电刺激等神经调控治疗。
7. 以GLP-1RA为基础的多因素干预研究正在推进，有望为T2D DPN带来首个疾病修饰方案。
责任编辑丨柏柏
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