探索BTK抑制剂在多发性硬化中的应用，Fenebrutinib机制与临床证据解读|btk抑制剂|t细胞|介导|免疫|全国肿瘤|外周|多发性硬化症|炎症

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BTK 靶点：解锁MS外周、中枢双重炎症的关键钥匙。

多发性硬化（MS）是一种慢性、炎性中枢神经系统脱髓鞘疾病，外周与中枢神经系统（CNS）免疫失调共同驱动疾病急性复发与慢性进展，可分为复发型多发性硬化（RMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS）。目前多数疾病修正治疗（DMT）主要调控外周免疫应答，对中枢内部慢性炎症直接作用有限。山西医科大学第一医院孟华星教授围绕布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的治疗潜力、Fenebrutinib独特双重作用机制以及关键Ⅲ期临床研究数据展开解读，为MS的全新治疗路径提供思考。

求索：BTK抑制剂在MS中的治疗潜力

MS疾病进程存在早期炎症（急性期）阶段与进展（慢性期）阶段。早期炎症阶段，外周适应性免疫细胞通过受损的血脑屏障（BBB）侵入CNS，介导急性发作，是复发期生物学机制的基础；进入进展阶段后，即使BBB趋于关闭，CNS小胶质细胞和星形胶质细胞持续活化，驱动中枢内局灶性慢性炎症，带来神经轴索持续损伤，是非复发性进展期疾病生物学机制的基础[1,2]。

B细胞在MS外周急性炎症和CNS慢性炎症中均扮演关键角色。含有耐受缺陷的外周B细胞群逃脱调节性T细胞（Treg）和CD8+T细胞的抑制，进入生发中心，并分化为致病性记忆B细胞，透过BBB进入CNS，分泌促炎细胞因子，导致星形胶质细胞和小胶质细胞激活、效应T细胞抑制失败以及CD4+T细胞激活。记忆B细胞分化成浆母细胞并分泌抗体，加重脱髓鞘与神经损伤[3]。

当前DMT主要控制外周免疫系统，虽可以很好地控制临床复发，但药物在脑组织渗透有限，对CNS内部小胶质细胞介导的慢性进展炎症干预不足，难以充分应对MS进展期的疾病活动[2]。BTK是一种细胞内关键信号分子，广泛表达于B细胞、小胶质细胞、巨噬细胞等髓系细胞。BTK参与B细胞发育活化，同时调控小胶质细胞向促炎型极化，促进促炎因子释放，推动脱髓鞘病变进展[4,5]。体外研究显示，MS患者外周B细胞、脑组织病灶中小胶质细胞和巨噬细胞BTK表达水平显著高于健康对照，提示BTK是MS极具前景的新兴治疗靶点[6,7]。

能够穿透血脑屏障的小分子BTK抑制剂，可同时靶向调控外周B细胞和中枢小胶质细胞，有望同时抑制MS急性复发与中枢介导的慢性疾病进展，阻止脱髓鞘病变的发生[8]。目前多种BTK抑制剂处于MS临床开发阶段，其中Fenebrutinib是当前首个且唯一（截至发文前）在RMS和PPMS两项人群Ⅲ期研究中均已完成并取得阳性结果的BTK抑制剂。

解析：Fenebrutinib独特结构与双重作用机制

Fenebrutinib属于非共价可逆BTK抑制剂，具备血脑屏障穿透能力，实现外周B细胞、中枢小胶质细胞双重抑制。体外实验显示，Fenebrutinib对外周B细胞、中枢小胶质细胞抑制率均可超过90%[9]。

体外细胞模型证实，Fenebrutinib可有效抑制小胶质细胞释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎因子，降低神经丝轻链（NfL）水平，同时减少活化小胶质细胞聚集，减轻中枢急性以及慢性神经炎症损伤[10]。凭借独特的分子结合模式，Fenebrutinib可以同时干预外周B细胞介导的复发，以及中枢小胶质细胞驱动的慢性进展，为同时解决MS“复发”与“进展”两大难题提供药理学基础。

验证：Fenebrutinib在MS中的临床数据解读

FENopta Ⅱ期：RMS患者实现病灶显著减少

FENopta是评估Fenebrutinib用于RMS的Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照研究，入组109例18~55岁RMS患者。治疗12周结果显示，相较于安慰剂，Fenebrutinib组新的T1加权增强病灶总数减少69%（95%CI：34%~85%；p=0.0022）[11]。进入开放标签延长期（OLE）持续治疗至96周，无新增T1Gd+病灶，96周的年复发率（ARR）低至0.06，中位EDSS评分较基线维持稳定，证实Fenebrutinib长期控制复发、稳定残疾的效果[12]。

FENtrepid Ⅲ期：PPMS人群取得阳性终点

FENtrepid为头对头对比Fenebrutinib与奥瑞利珠单抗（截至发文前唯一获批PPMS适应症的药物）治疗PPMS的多中心、随机的Ⅲ期研究。研究纳入18~65岁PPMS受试者，主要终点为12周确定残疾进展（12w-cCDP）。结果证实Fenebrutinib不劣于奥瑞利珠单抗；亚组分析提示，不同年龄、性别、基线扩展残疾状态量表（EDSS）、既往DMT药物使用状态各亚组，延缓12w-cCDP疗效保持一致[13]。

FENhance 1&2 Ⅲ期：对比特立氟胺，安全性相当

FENhance1、FENhance2是两项设计基本相同，多中心、随机Ⅲ期研究，在RMS患者中比较Fenebrutinib相对于特立氟胺的疗效与安全性。安全性结果显示，两组总体不良事件、严重感染发生率水平相近。Fenebrutinib组所有致死性不良事件（AE）中，绝大多数与研究药物无关，仅2例为药物相关（肺炎、神经系统格特隐球菌病），整体安全可控[14]。

■ 总结

MS是外周和中枢双重免疫驱动的疾病，多数DMT对外周炎症控制有效，但对中枢小胶质细胞介导的慢性进展干预有限。BTK同时调控B细胞和小胶质细胞活化，是MS重要新兴靶点。Fenebrutinib作为非共价可逆、可穿透血脑屏障BTK抑制剂，可同时抑制外周B细胞与中枢小胶质细胞炎症活性，实现复发与进展双重干预。从Ⅱ期FENopta到Ⅲ期FENtrepid、FENhance系列研究证实：Fenebrutinib是当前RMS、PPMS两类MS人群Ⅲ期均达到主要终点的BTK抑制剂，可减少RMS患者MRI病灶、降低年复发率，延缓PPMS患者残疾进展，整体安全性可控，为多发性硬化提供全新治疗选择。

调研问题

参考文献:

[1]Perdaens O, et al. Front Neurol. 2022 Feb 25; 12:811518.

[2]Kramer J, et al. Nat Rev Neurol. 2023. May; 19(5):289-304.

[3]Carlson AK, et al. Drugs. 2024 Mar; 84(3):285-304.

[4]Garg N, et al. Clin Med, 2022 Oct 18; 11(20):6139.

[5]Geladaris A, et al. Int J Mol Sci. 2021 Mar 27;22(7):3461.

[6]Rijvers L, et al. JCI Insight. 2022 Aug 22;7(16):e160909.

[7]Langlois J, et al. Neuroinflammation 2024;21:276-303.

[8]Airas L, et al. Ther Adv Neurol Disord, 2024 Apr 17;17:17562864241233041.

[9]Johnson A, et al. ACTRIMS 2025.P146

[10]Langlois J, et al. Neuroinflammation 2024 Oct 27;21(1):276.