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病例复盘｜血清梅毒阳性疑诊麻痹性痴呆：一例PSEN2突变遗传性阿尔茨海默病的误诊陷阱
撰文 | 医学界报道组
一个让医生也犹豫的初诊
49岁的张先生（化名），一年前开始出现记忆力减退。起初只是偶尔忘事，后来越来越严重——去陌生地方记不住路，工作效率明显下降。但语言表达、理解力都还正常，能完成简单家务，生活可以自理，性格也没有明显变化。
外院头颅MRI未见明显异常，未予特殊治疗。为进一步查明原因，他来到医院就诊。
门诊做了一项常规的输血前检查，结果让医生警觉起来：梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPPA）阳性，甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）阴性。这个组合提示可能是既往治愈的梅毒，也可能是极早期或晚期梅毒。
结合患者进行性记忆力减退的表现，门诊以“认知障碍，麻痹性痴呆？”收入院。
麻痹性痴呆是神经梅毒最严重的形式，常表现为进行性认知障碍、精神行为异常、人格改变[1]。张先生的症状，确实有几分相似。
但事情并没有那么简单。
脑脊液检查：关键的排除证据
入院后，医生没有急于下结论，而是进行了系统评估。
腰椎穿刺及脑脊液检查结果显示：脑脊液梅毒螺旋体抗体阴性、TRUST阴性，脑脊液常规、革兰染色、抗酸染色、墨汁染色、需氧菌及厌氧菌培养、结核分枝杆菌DNA、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA测定均未见异常。仅有脑脊液总蛋白轻度升高（0.59g/L，正常值0～0.50g/L），白细胞计数正常。
根据2018年我国《梅毒诊断》卫生行业标准，神经梅毒的诊断需要脑脊液梅毒相关检测阳性[2]。张先生的脑脊液TPPA及TRUST均为阴性，不满足神经梅毒或麻痹性痴呆的诊断标准。
换句话说，血清梅毒抗体阳性，并不等于神经梅毒。麻痹性痴呆这条线，基本可以排除了。
真正的元凶，藏在基因里
排除麻痹性痴呆后，医生重新梳理线索。
患者发病年龄较早——48岁起病。家族史方面，父亲因肝癌去世，母亲从70岁左右开始出现记忆力减退，目前生活已不能自理。这个家族史，起初看起来并不“典型”——母亲发病年龄偏晚，不符合早发性家族性阿尔茨海默病（AD）的常见模式。
但医生没有轻易放弃遗传学线索。进一步完善认知障碍相关突变基因检测（包含AD、路易体痴呆、额颞叶痴呆等认知障碍疾病相关的290个致病基因）后，结果出来了：
ApoE基因型为ε₃/ε₃；同时检测到患者携带PSEN2杂合致病突变：c.716T>C（p.M239T）。该突变已在Alzforum收录，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）证据分级为致病性突变。后续基因检测显示，患者母亲也携带该突变。
结合患者脑内存在AD病理证据——头颅PET-MRI显示双侧额、颞、顶、枕叶β-淀粉样蛋白滞留，双侧海马区域、双侧颞叶、额叶、外侧枕叶、局部顶叶、扣带回tau蛋白异常沉积，以及氟代脱氧葡萄糖代谢减低——依据国际痴呆工作组（International Working Group，IWG）第2版标准[3]，最终诊断为PSEN2基因p.M239T突变相关常染色体显性遗传性AD。
为什么这个诊断如此特殊？
遗传性AD仅占所有AD患者的不足5%，发病年龄通常较早[4]。相较于APP和PSEN1基因，由PSEN2基因致病突变导致的遗传性AD最为少见，在APP、PSEN1、PSEN2致病突变所导致的遗传性AD中，PSEN2突变携带者仅占不足5%[5]。
截至本例报道前，共有6例PSEN2 p.M239T相关遗传性AD被报道，且均来自中国人群[1,6-9]。
更值得注意的是，本例患者的临床表现与既往报道病例存在显著区别。既往报道的PSEN2 p.M239T携带者，有的以视空间功能障碍起病，有的以执行功能障碍起病，脑萎缩多累及顶叶、枕叶或颞叶。而本例患者的进行性认知障碍和海马萎缩，更接近于典型的散发性AD。
这说明，即使是同一突变导致的遗传性AD，临床表型也具有高度的异质性[1]。
“矛盾”的家族史，不该成为排除遗传性AD的理由
这个病例还有一个重要启示：家族史不典型，不能轻易排除遗传性AD。
在本例中，患者48岁发病，母亲70岁左右发病，发病年龄差异巨大。类似的情况在2022年报道的案例中也出现过：患者及母亲均为p.M239T突变携带者，但发病年龄差异显著[8]。
在国外人群的报道中，一个PSEN2 p.M239V携带者家族中发病年龄为45～88岁[10]；另一个PSEN2 p.M239I携带者家族中发病年龄为44～58岁，且有2名携带者在58岁和68岁均未发病[11]。
由于PSEN2基因的p.M239T、p.M239V、p.M239I均导致编码蛋白第239号位氨基酸残基的错义突变，针对该靶点的进一步研究，有可能帮助解释PSEN2致病突变外显不全与表现度变异的机制[10-11]。
临床上，APP、PSEN1突变相关遗传性AD家系内各患病成员的发病年龄往往高度一致，但携带PSEN2突变的不同家族成员之间发病年龄却可能相差巨大[10-11]。这种“矛盾”家族史，容易导致遗传性AD被错误地排除。
因此，对于发病年龄较早的认知障碍患者，即使无确切早发性家族史，也应考虑遗传性AD并予以排查。
麻痹性痴呆与AD：为何容易混淆？
麻痹性痴呆和AD在临床症状、影像学检查、生物标志物方面存在一定重叠，初诊时易因某些线索相互指向。
在临床症状上，早期的短期记忆受损、情绪障碍及随后的定向力障碍是AD较典型的临床表现，麻痹性痴呆患者亦可出现完全相同的早期症状。有研究提示，麻痹性痴呆患者在画钟试验中得分较AD患者更差，可能存在更突出的视空间能力下降[12]。
在神经影像学方面，当麻痹性痴呆患者的脑萎缩局限于颞叶时，极易与AD混淆。但研究显示，相较于AD，麻痹性痴呆在眶额叶和颞叶的萎缩程度往往更明显；且随着病程进展，其脑萎缩加重的程度和范围更轻微[13]。麻痹性痴呆患者还可在T2-FLAIR序列上出现类似血管炎或边缘叶脑炎的高信号病灶，以及经青霉素治疗后迅速缓解的皮质和侧脑室旁DWI高信号病灶。
在脑脊液生物标志物中，麻痹性痴呆患者也可出现β-淀粉样蛋白42（Aβ42）降低、tau蛋白水平升高等类似AD的表现，但常伴有脑脊液细胞数及蛋白水平升高。脑脊液梅毒相关检测是明确麻痹性痴呆诊断的重要手段。
这个病例给临床医生的启示是多方面的。
第一，血清梅毒抗体阳性不等于神经梅毒。在痴呆查因中，梅毒血清学筛查阳性可能成为干扰因素，但不应仅凭血清学结果直接将认知障碍归因于麻痹性痴呆。脑脊液检查是鉴别诊断的关键。
第二，对于发病年龄较早的认知障碍患者，即使家族史不典型，也应考虑遗传性AD并完善基因检测。PSEN2突变携带者的临床异质性和家族内发病年龄的巨大差异，使得“矛盾”家族史不应成为排除遗传性AD的理由。
第三，PET-MRI分子影像和基因检测在认知障碍病因诊断中具有重要价值。当临床线索指向不明时，这些检查可以帮助明确病理类型和遗传背景。
张先生诊断明确后，予以盐酸多奈哌齐（5mg/晚）及认知康复治疗。出院1年后电话随访，其认知功能仍进行性下降，已无法胜任之前从事的工作，性格变得内向、孤僻。患者母亲的3名兄弟姐妹、父母已去世，而患者配偶和2名子女经反复沟通后均因个人原因拒绝配合基因检测和家系验证。
这个病例提醒我们：在认知障碍的病因探索中，不要被表面的线索带偏方向。一个看似指向麻痹性痴呆的血清学结果，背后可能藏着一个更为罕见的遗传性AD。精准诊断，从来不是一件容易的事。
参考文献：
[1]Wang YY, Lai YJ, Wang YJ, et al. A case of autosomal dominant Alzheimer's disease carrying a PSEN2 p.M239T mutation[J]. Chin J Neurol, 2026.
[2]国家卫生健康委员会. WS 273—2018, 梅毒诊断[S]. 北京: 中国标准出版社, 2018.
[3]Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria[J]. Lancet Neurol, 2014, 13(6): 614-629.
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[12] Gao JH, Ding DY, Qi YY, et al. Neuropsychological features in patients with general paresis of the insane at an early stage[J]. Med Sci Monit, 2022, 28: e938316.
[13] Wang RZ, Chen SF, Fei CJ, et al. Clinical, radiological, pathological and prognostic features of general paresis: a cohort study[J]. Brain, 2025, 148(8): 2763-2771.
责任编辑：老豆芽
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