几十年来，医学一直在追求一个简单却难以实现的目标：在正确的时间把正确的药物送到正确的地方。俄勒冈大学的新研究表明，在损伤愈合方面，再生信号什么时候释放，可能比人们之前认为的更重要。

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这些发现可能解释了为什么一些再生疗法在实验室中取得成功，却在临床中效果不理想：它们可能用错误的顺序给出了正确的再生信号。该研究还展示了一种精确控制再生信号释放快慢的方法。这有朝一日可能帮助医生更好地治疗复杂损伤——这类损伤需要按照特定顺序进行多种治疗，以还原人体的自然愈合过程。

在近期发表于《生物大分子》和《控释杂志》的两项研究中，菲尔与佩妮·奈特加速科学影响中心的科学家们证明，按先后顺序分步释放专门的组织修复信号，比一次性全部释放更能促进血管再生。

“通过交错释放，我们实际上对这些信号在再生过程中发挥作用的顺序有了更多了解，也了解了把握好时机为什么能促进愈合，”生物工程系拉里·辛普森讲席教授、副教授玛丽安·赫蒂亚拉奇说。“这可能有助于解释为什么一些本来很有希望的疗法，在患者身上没能达到预期效果。对未来患者而言，把握好时机可能与用对生物信号同样重要。”

该团队的方法依赖于亲和体，这是一种工程化蛋白质，作用类似抗体，但体积只有抗体的十分之一左右。天然抗体是进化出来识别病毒等外来入侵者的，亲和体跟它们不一样，可以从零开始设计，几乎什么靶标都能结合。在本例中，它们结合的是引导组织修复的生物信号，即生长因子。

Hettiaratchi的实验室设计了一种亲和体，能抓住特定的再生信号——也就是生长因子——暂时把它们“锁住”，不让它们发挥作用。亲和体抓靶标抓得越紧，生长因子就释放得越慢；抓得越松，释放得越快。根据抓的松紧不同，生长因子会在几分钟到几天后恢复生物活性。

这个活儿落到了研究生Justin Svendsen头上——他要构建结合强度能精确调控的亲和体。他是一名生物化学家，擅长计算建模。Svendsen先用计算机模型设计了亲和体，靶向的是参与血管形成的生长因子，然后在实验室中验证了它们的特异性。随后，他使用相同的计算方法来预测小的基因突变将如何改变亲和体的释放速率，先在电脑上筛了几百个候选设计，然后才拿到实验室去测。

“我们本质上是在创造分子计时器，”Svendsen说。“通过引入单个突变，我们可以给亲和体编程，让它在几分钟、几小时甚至几天后释放靶标生长因子。”

第一项研究发表在Biomacromolecules上，证实单个基因突变就能将亲和体的释放时间从几分钟延长至长达七天——这证明计算设计能够在进入实验室做实验之前可靠地调控蛋白质行为。

第二项研究发表在Journal of Controlled Release上，由共同作者Chandler Asnes参与，将该方法的应用范围从一种生长因子扩展到三种，这三种生长因子均参与血管再生。通过替换不同的亲和体，每种亲和体经过调整，可按不同的时间安排释放各自的目标因子，研究人员就能按自己选定的任意顺序来递送这三种生长因子。

当三种生长因子同时释放时，血管再生效果明显不如按交错顺序释放时的效果。研究人员怀疑这是因为生长因子高度依赖环境：同一分子在一种环境中可以促进新血管生长，而在另一种环境中却会导致现有血管退化。

研究人员表示，该方法可以远远超越血管修复领域。由于亲和体设计在很大程度上依赖计算，新候选分子的建模和筛选速度远远快于仅靠实验室的方法，Hettiaratchi实验室目前正将这套方法应用于骨骼愈合、肌肉修复和脊髓再生。

“这可能彻底改变我们应对那些需要多种精准治疗手段的损伤的方式，”Hettiaratchi说。

Svendsen表示，团队认为这在多种损伤类型中都有潜力。“我们很期待把它应用到各种组织和细胞类型上，”他说。“我们认为应用范围可以从运动损伤到更严重的疾病。”