真核生物染色质的基本单位核小体（nucleosome）由1个(H3-H4)2异四聚物和2个H2A-H2B异二聚物以及147bp DNA装配而成，有效地组织基因组DNA并显著地影响所有与DNA相关的细胞活动。染色质重塑因子是依赖ATP的DNA转运酶，它们通过保守的ATP酶运动域移动核小体上的DNA，其他辅助结构域则调节它们与染色质底物的结合以实现多种功能。ATRX是一种众所周知但尚未充分研究的异染色质重塑因子。研究报道ATRX在异染色质区域如端粒和着丝粒周围区域发挥作用， 其突变会引起胶质瘤和发育障碍，在神经系统的发育中的作用尤为关键。
近日，香港大学的刘扬教授团队、周钶达教授等与香港理工大学合作，在Molecular Cell杂志发表题为“Mechanistic insights into chromatin modulation by the ‘orphan’ remodeler ATRX”的科研论文。
该研究通过冷冻电镜结构分析，揭示了ATRX以下几个调控特性：1.ATRX通过其C端区域特异识别核小体，在ADP•BeF3存在的情况下，环抱并打开靠近入口/出口位点的大约18bp的核小体DNA；2. 令人惊讶的是，SHL6和SHL7之间的DNA小沟被ATRX一个特异的“刺针状”结构急剧撑大，该结构将苯丙氨酸的芳香侧链插入碱基堆叠中，从而变形DNA结构；3. 为了特异性移动核小体上的DNA，ATRX利用一个无序插入区域识别组蛋白表面，以及一个带正电的环用于同时连接核小体两层DNA。以上研究发现，“刺针状”结构和ATRX的组蛋白接触区域对于保护细胞免受G-四链体DNA引起的应激至关重要，突显了这些特征在ATRX介导的染色质重塑中的重要作用。
这项工作结合生化重组和分析、冷冻电镜结构解析，氢氘交换质谱分析和细胞实验等多种技术手段，清晰的阐明了ATRX如何识别并调节核小体结构，以及与其它已知的染色质重塑因子调节方式的不同。此外，该工作还展示了ATRX介导的染色质重塑中关键特征的生理相关性。这项工作将有助于理解ATRX如何利用其重塑能力调节染色质状态，尤其是在异染色质区域的作用。研究成果为揭示ATRX抑制异常端粒延长和重复DNA不稳定的机制提供了宝贵的见解，并推动了对ATRX在染色质动力学以及癌症和发育障碍等疾病中的调控作用的深入理解。
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00656-8
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