全员中文署名，郑州大学Cell子刊论文，发现三阴性乳腺癌治疗新靶点|三阴性乳癌|乳腺癌|免疫|单抗|新适应症|治疗|肿瘤|郑州大学

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，长期预后较差，其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2），而这些是传统乳腺癌治疗的关键靶点，因此，TNBC 长期以来面临靶向治疗困境。

细胞衰老（Cellular Senescence）在肿瘤发生和发展过程中具有复杂而矛盾的双重作用，靶向细胞衰老已成为一种有前景的抗癌策略。然而，衰老肿瘤细胞在调控免疫微环境以及影响免疫治疗效果方面的作用，目前仍不明确。

2026 年 10 月 16 日，郑州大学第一附属医院刘绍卿、刘红兵、张孟营、郭凯源作为共同第一作者，同济大学附属第十人民医院徐敏、郑州大学附属肿瘤医院周艳召、复旦大学附属中山医院周晨浩、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心Mien-Chie Hung、郑州大学第一附属医院燕琳琳作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Targeting MMGT1 enhances immunotherapy efficacy in triple-negative breast cancer 的研究论文，郑州大学第一附属医院为论文第一单位。

该研究表明，靶向衰老相关的MMGT1，可增强三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗效果。

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中生物学行为和临床表现最为复杂的亚型，治疗响应最差，约占所有乳腺癌的 15%。TNBC 的定义为缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体-2（HER2）的表达，其复发率和死亡率显著高于激素受体阳性或 HER2 阳性的乳腺癌。

随着免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，TNBC 的治疗格局不断演变。例如，阿替利珠单抗和帕博利珠单抗联合化疗已被批准作为晚期 TNBC 的一线治疗方案。免疫治疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，帕博利珠单抗联合乐伐替尼在经多重治疗的转移性 TNBC 患者中实现了 29% 的客观缓解率，并延长了疾病控制时间。尽管取得了这些进展，免疫治疗耐药仍是临床上的主要挑战，因此识别预测性生物标志物已成为当务之急。

细胞衰老（Cellular Senescence）在肿瘤发生和发展过程中具有复杂而矛盾的双重作用，其最终效应取决于衰老细胞的类型、存在时间、肿瘤微环境（TME）的状态以及免疫系统的清除能力。一方面，细胞衰老是一种强大的内在抑癌机制。当致癌基因被激活、DNA 受损或端粒缩短时，细胞会启动 p53-p21 和 p16INK4a-Rb 信号通路，导致不可逆的细胞周期阻滞，从而阻止潜在恶性细胞的增殖。此外，衰老相关分泌表型（SASP）包含 CCL2、CXCL1 等趋化因子以及 IL-6、GM-CSF 等细胞因子，可招募并激活 NK 细胞和细胞毒性 T 细胞等免疫细胞，促进对衰老细胞的清除，并增强抗肿瘤免疫监视。另一方面，衰老细胞长期持续存在会导致 SASP 持续分泌，对肿瘤微环境产生持久影响。持续存在的 SASP 会促进慢性炎症，并分泌促血管生成因子，加速肿瘤血管生成，同时招募髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性 T 细胞（Treg），从而削弱抗肿瘤免疫反应，形成免疫抑制性微环境。此外，SASP 中的基质金属蛋白酶（MMP）还可能参与导致治疗耐药和肿瘤复发。因此，靶向细胞衰老已成为一种有前景的抗癌策略。

在这项最新研究中，研究团队探讨了衰老相关基因 MMGT1 在三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗中的功能。该基因编码的MMGT1蛋白是一种参与镁离子（Mg²⁺）转运的膜蛋白。研究团队通过构建衰老细胞模型，发现 MMGT1 是与 TNBC 不良预后相关的衰老相关基因。特异性敲除小鼠乳腺中的 Mmgt1 基因可显著抑制肿瘤生长。

从机制上来说，MMGT1 通过促进 SCAP-SREBP1 复合物向高尔基体的转运，增强脂质代谢，从而抑制细胞衰老。值得注意的是，衰老的 TNBC 细胞通过分泌 CCL20 促进 CD8+ T 细胞的增殖和细胞毒性。此外，MMGT1 与 SREBP1 之间还存在正反馈环路。研究团队还证实，在体内实验中，小分子化合物 AZ191 可下调 MMGT1 的表达，从而抑制肿瘤生长并增强抗 PD-1 治疗的效果。