因为前两天讲评论区的留言，特意翻出了这篇很久之前写的文章，常读常新，见己读书，如逢故人！
文章约4000字，阅读预计要花费较多时间
氨基的常见保护基团主要可分为三类，分别是: 烷氧羰基保护、酰基保护、烷基保护。
细分来，苄基是烷基保护基中的一种, 苄基保护的有机胺能在强碱、亲核试剂、有机金属试剂的存在下保持稳定, 因此苄基成为氨基保护最常用的基团之一。
苄基保护的有机胺可通过适当的卤代物在碱性条件下引入；其脱除也相对容易, 可通过催化氢解、液氨和钠或锂的有机试剂、氧化、酸解等方法脱保护；本文将综述一下脱苄方法的研究进展；
1、还原脱苄
还原脱苄大都要采用金属催化剂, 即 N-苄基的 C—N 键在催化剂作用下发生 σ-断裂而脱苄。还原脱苄具有反应条件温和、产率高等优点, 是目前应用最广泛的脱苄方法；
还原脱苄常使用的催化剂是金属钯，见：；根据氢源的不同又可分成催化氢解和催化氢转移氢解两类，前者是以氢气为氢源, 后者则以甲酸、甲酸铵、环己烯等为氢源；
1.1 催化氢解：
过程为氢气首先被吸附在催化剂上形成原子氢, 随后苄基保护的有机胺与催化剂络合、C—N 键发生断裂、苄基与原子 氢形成甲苯, 而胺与原子氢形成脱去苄基的仲胺或伯胺
反应特点：反应温和，产物高，但选择性差，部分需要加热加压；
Pd/C 和 Pd(OH)2/C 是典型的催化氢解催化剂, 甲醇、乙醇、乙酸等极性溶剂是适宜的反应溶剂，酸性条件可促进有机胺质子化, 防止催化剂失活, 因此催化氢解脱苄也可在酸性条件下进行。
反应示例：
图源：Heterocycles 1988, 27, 1167
1.2 催化氢转移氢解
催化氢转移氢解作为催化氢解的一 种替代方法, 克服了催化氢解需在压力设备中进行的弊端， 某些特定化合物在催化剂作用下发生脱氢作用, 氢原子从供体转移给催化剂, 然后传递给要被氢解的底物；
反应特点：Pd 同样是应用最广泛的催化剂活性成分, 甲酸、甲酸铵、环己烯和 1,4-环己二烯等可作为氢供体；催化氢转移氢解不需在压力条件下进行, 因此反应较温和, 操作简单, 无需耐压设备, 但氢供体的引入给产物的提纯带来不便, 是该反应的一大缺点；
反应示例：
图源：Synth. Commun. 2017, 47, 3, 238
2、氧化脱苄
还原脱苄虽能脱除大多数有机胺的苄基保护基, 但脱除苄基的同时也容易将其他基团脱除, 因此该方法选择性差。氧化脱苄是兼具温和和高选择性的脱苄方法, 具体过程为叔胺被氧化剂氧化形成 α-羟基苄胺, 随后 α-羟基苄胺进一步分解成仲胺及醛, 达到脱苄的目的；
氧化脱苄所用的氧化剂主要有有 KMnO4、CrO3、O2、硝酸铈铵(CAN)和 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌 (DDQ)等，氧化剂不同，脱苄的选择性可能也不同，如CAN对叔胺有较好的脱苄效果，对仲胺往往是化学惰性的；
3、强碱条件下脱苄
传统催化氢解和催化氢转移氢解虽能高效脱去氮原子上的苄基, 但对某些底物如N-酰基-N-苄基衍生物或芳香杂环的脱苄往往不成功；可溶性碱金属和有机金属试剂可用于切断 N-苄基、O-苄基中 C-N、C-O 键, 是催化氢解的替代方法.。
碱金属脱苄的过程：金属的电子转移到反应底物生成负离子自由基，负离子自由基裂解产生苄基自由基和胺负离子, 苄基自由基获取氢原子生成甲苯, 胺负离子获取质子得到胺。
反应特点：强碱金属和有机金属试剂可用于较难脱苄的底物， 并且高效、快速；但由于该方法中涉及到活泼金属试剂, 低温、无氧的操作环境, 其苛刻的反应条件大大限制了应用；
反应示例：
图源：Synth. Commun. 2004, 34, 3121.
在上图合成atorvastatin过程中, 研究人员以催化氢解、催化氢转移、叔丁醇钾氧化体系等方法均不能成功脱苄。 最终, 研究人员发现将金属钠溶解在液态氨中, 并以t-BuOH为质子供体, 在－78 ℃低温下能脱去芳香杂环66上的氮苄基；
4、酸解脱苄
与其他脱苄方法相比, 酸解脱苄反应迅速且操作简单, 因此也是一类重要的脱苄方法。
酸解脱苄就是苄基保护的底物在酸的作用下, 脱除苄基得到游离胺或有机胺盐的过程。酸解脱苄过程需要在酸性环境中进行, 因此底物需对酸具有较好的耐受力,常用催化酸解脱苄的酸有三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸(TfOH)、对甲苯磺酸(p-TsOH)等。
图源：Heterocycles 2013, 87, 1749.
5、衍生化脱苄
衍生化脱苄就是一种以易脱除的基团取代底物中的苄基得到取代衍生物, 而后将易取代的基团脱去得到裸的N-H 键的方法。
图源：Synlett 1993, 195
衍生化的方向一般优先选择氯甲酸酯, 具体有氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸苯酯等, 其中苯酯的脱苄效率要高于甲酯和乙酯。苄基保护的叔胺与氯甲酸酯生成氨基甲酸酯, 随后氨基甲酸酯在一定条件下反应得到仲胺。
6、格式试剂脱苄
格氏试剂具有强亲核性, 在有机反应中具有重要应用, 是增加碳链长度和进行衍生化的重要试剂。Golantsov 等在使用 2-氰基吲哚合成含有手性取代基的吲哚衍生物过程中, 发现该反应得到的并非是单一的吲哚酮, 而是含有手性取代基的吲哚酮和脱去苄基的吲哚酮的混合物； 从而得到了意外的脱苄结果。
图源：Chem. Heterocycl. Compd. 2006, 42，1021
进一步研究表明, 改变反应条件可控制两者的生成比例, 在乙醚中往往得到两者的混合物, 而在甲苯中仅得到脱苄基吲哚酮，此外过渡金属试剂(CuCN)的加入使产物更多地向含有手性取代基的吲哚酮转化；该方法虽底物的适应性较低, 但其完成某些含氮化合物衍生化和脱苄一步转化, 减少了反应步骤。
题外话：设计路线的时候一定要注意这块，之前经历过一个大分子项目就经历了类似情况，挺懵逼的，产物分不纯，收率也提不上来，最终因此放弃；
7、单电子转移脱苄
7.1 Pandey 和 Rani 等报道
以 9,10-二氰基蒽作为电子受体, 底物在光照条件下由基态络合物发生单电子转移, 同时自身被氧气及碳亲核试剂进攻后得到亚胺正离子, 亚胺正离子再进行水 解得到脱苄的产物和苯甲醛；
图源：Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4157
反应的产率在 75%～90%之间. 该方法适应多种底物如环叔胺和脂肪叔胺, 同时羟基及酯基能在该反应中保持稳定。
7.2 叔丁醇钾-三乙基硅烷体系
叔丁醇钾-三乙基硅烷体系不仅能够实现芳烃和杂环芳烃的硅烷基化, 而且还能还原性断裂 C—N, C—O 键和芳香硫醚的 C—S 键；
叔丁醇钾-三乙基硅烷体系脱保护的反应机理, 包含了单电子转移和氢化物传递的过程：Et3SiH与 t-BuOK 首先形成良好的电子供体, 电子经过转移形成中间体 110, 最 后通过氢化物的传递得到脱苄产物 111 以 及副产物甲苯；
图源：Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 13747
该体系由于具有较强的供电子能力, 还可作为电子供体还原不饱和键双键和叁键, 更能脱去甲基、烯丙基、苄基、萘基等保护基。
8、酶催化脱苄
近年来, 因生物催化脱保护不需高温、高压和有毒试剂, 对环境影响小, 同时具有高选择性脱保护的特点, 已成为脱保护的一大热点.。
其中, 水解或氧化还原酶已经被证明可用于多种官能团选择性修饰, 酰基转移酶、酯酶、脂肪酶和蛋白酶被认为是烷基酯脱保护的有效酶, 氧化还原酶也已显示出 N-脱保护反应的潜力。
图源：Green Chem. 2015, 46, 2794
2015年，Montero 等人报道了利用漆酶(Laccase)有效脱除 N-苄基反应的研究, 漆酶可在水溶液与不同的化学氧化剂兼容, 这扩大了它们在许多工艺中的适用性。
9、硝解脱苄得到特定的硝基或亚硝基化合物
硝解脱苄即底物中的苄基与硝化试剂反应得到硝基或亚硝基取代的衍生物, 该方法实现了含能材料的脱苄和硝化的一步转化, 在含能材料的合成中具有重要应用。
硝解脱苄就是硝化试剂首先进攻氮原子, 随后脱去羟胺得到亚胺正离子, 亚胺正离子经水解硝化得到硝基或亚硝基取代的衍生物的过程；
由于反应常在酸性条件下进行，且需使用硝化试剂, 因此底物需具有较好的稳定性, 这大大限制了它的使用。即便如此, 这仍是直 接引入硝基的脱苄方法, 在含能领域有着独特的优势.
展望
脱苄的方法有很多, 肯定不止文中描述的这些，它们各有特点.。
催化氢解和催化氢转移氢解脱苄是使用最广泛的方法, 其优点是反应温和, 产率高, 但也存在选择性差、成本高, 往往不适用于含不饱和键底物的缺点。
催化氢解一般需要在加压环境中进行, 对反应设备要求高. 催化氢转移氢解过程中使用的氢供体, 不利于产物的分离提纯. 对于在反应条件下不稳定的化合物, 可通过预先成盐或是用其他试剂及时捕捉脱苄产物的方法实现脱保护。
碱金属脱苄反应活性高, 产率好, 可用于底物结构稳定、苄基不易脱除的转化; 但其反应条件苛刻, 涉及有毒危险试剂, 严重制约了其使用范围. 。
取代脱苄将苄基转换为易脱除的基团, 大大降低了脱苄过程的难度, 但不足之处是增加了转化的步骤；
氧化脱苄虽然操作方便, 后处理简单, 且具备一定的化学选择性, 但在氧化过程中往往会发生一些副反应, 给脱苄产物的分离、提纯带来了一定的困难, 同时也对底物的稳定性提出了特殊要求；
硝解脱苄得到特定的硝基或亚硝基化合物, 可直接用来制备含能材料, 因此在含能材料领域应用较多. 其他脱苄方法虽然效率高, 但仅针对特定的反应底物, 适应性小 。
酶催化脱苄是目前兼具高效、选择性、环保等特点且前景较好的脱苄方法, 值得进行深入研究。但在前期研究中需进行酶活性筛选, 筛选难度大, 强度较高, 严重制约了其应用. 因此, N-苄基脱除方法要根据具体反应底物的结构进行合理选择, 选用不同的脱苄策略！
本文节选自：Zhou Guangwei, Zhang Lizhu, Xue Yahan, Li Jiarong. Progress of N-Benzyl Removal[J]. Chin. J. Org. Chem., 2019, 39(9): 2428-2442. 有删改
封面素材来自博主：Tokyo，已获授权
热门跟贴