撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
慢性肝病（CLD）的发病率和进展在不同性别之间存在显著差异——绝经前女性通常比同龄男性具有更低的发病风险和更缓慢的疾病进展，然而，这种性别差异的机制基础，目前仍不明确。
2026 年 10 月 19 日，上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授、郑晓皎研究员、贾伟平院士作为共同通讯作者（李梦慈、匡俊良为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A microbiome-bile acid axis mediates protection from chronic liver disease in females 的研究论文。
该研究表明，雌激素促进的一组肠道菌群产生的女性富集型胆汁酸——异熊去氧胆酸（isoUDCA），其通过 SREBP2-STARD4-CYP7B1 信号通路促进肝脏胆固醇代谢和胆汁酸代谢，从而缓解慢性肝病。这些发现解释了慢性肝病发病率和进展的性别差异，并支持进一步评估 isoUDCA 作为慢性肝病的潜在治疗干预手段的可行性。
慢性肝病（CLD）涵盖从代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）到肝硬化及肝细胞癌（HCC）的进行性谱系，已成为日益严重的全球健康负担。流行病学证据表明，慢性肝病在易感性和进展方面存在性别差异：绝经前女性通常比同龄男性具有更低的发病风险和更缓慢的疾病进展，而这种相对保护作用在绝经后减弱，并伴随对肝纤维化的易感性增加。这一现象提示了性激素（尤其是雌激素）在调控肝脏对慢性损伤反应中可能发挥着重要作用。
历史上，女性性激素的保肝作用，主要归因于雌激素对肝脏雌激素受体（ER）的直接作用，经典研究显示其可抑制脂质生成和纤维化。然而，全身性的雌激素在慢性肝病中的直接治疗应用受到其多效性内分泌效应及相关安全性问题的限制。这些局限性凸显了有必要寻找雌激素下游的非激素介质，以期为慢性肝病提供更安全且更易操控的治疗靶点。
越来越多的证据表明，雌激素能够影响肠道环境，从而塑造肠道微生物组的组成和功能，这有助于形成“微性别组”（microgenderome）的概念。鉴于肠道与肝脏通过门静脉循环在解剖和功能上密切相关，雌激素相关的肠道微生物组变化，可能是导致慢性肝病易感性存在性别差异的一种机制。
在“肠-肝轴”（gut-liver axis）中，胆汁酸（bile acid）是关键的化学信使之一。作为由肝脏合成、经肠道微生物群广泛生物转化的胆固醇衍生信号分子，胆汁酸在宿主代谢与微生物活性之间建立了直接联系。鉴于其在调控肝脏脂质代谢、炎症反应以及全身代谢稳态方面已被证实的作用，研究团队因此进一步探究了胆汁酸代谢是否参与了女性在慢性肝病中的肝脏保护作用。
在这项最新研究中，研究团队利用包含 9254 名个体的大规模代谢组学数据库，发现内源性胆汁酸——异熊去氧胆酸（isoUDCA）可能是女性肝脏保护作用的候选介质。研究团队进一步追溯到 isoUDCA 来源于一组由六种肠道细菌组成的群落，研究团队将其命名为“女性保护性细菌群落”（female-protective bacterial consortium，简称为FPBC），该群落通过塑造特殊的肠道微环境而被雌激素选择性富集。
从机制上来说，isoUDCA 促进 SREBP2 在细胞核内的积累，从而上调细胞内转运蛋白 STARD4 及其功能相关的下游酶 CYP7B1，促进细胞内胆固醇的处理与代谢转化。
该研究的核心发现：
isoUDCA 在统计学上部分介导了性别与慢性肝病（CLD）之间的关联；
雌激素相关的肠道变化有利于产生 isoUDCA 的肠道细菌；
六种肠道细菌组成的群落可提高小鼠体内 isoUDCA 水平并减轻肝脏损伤；
isoUDCA 激活 SREBP2-STARD4-CYP7B1 通路，以增强胆固醇代谢。
总的来说，该研为理解并应对人类疾病中的性别差异提供了一个框架。该研究发现，女性在肝脏保护方面的优势源于一个生物网络——雌激素调控的肠道菌群可产生具有护肝作用的代谢物 isoUDCA，isoUDCA 通过 SREBP2-STARD4-CYP7B1 通路重塑肝脏胆固醇代谢。更广泛而言，这些发现揭示了性别特异性肠-肝相互作用可能对肝脏代谢及疾病易感性具有重要影响。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.048
热门跟贴