深度学习技术已经改变了科学家预测基因组中DNA序列活性和功能的方式。马克斯·普朗克分子遗传学研究所Martin Vingron生物信息学团队开发的一款名为Corgi（上下文感知调控基因组学推断）的新型AI工具，使研究人员能够预测基因组在不同细胞类型中的表现。这些发现可能有助于更好地在虚拟环境中模拟细胞活动，在基础研究和医学领域具有潜在应用价值。
人体内不同细胞虽然看起来可能相似，但正因为存在微小的遗传变异，每个人的基因组成都是独一无二的。这些变异可以改变细胞中的基因表达。研究人员对这些变异越来越感兴趣，因为它们可能参与疾病机制，并可为个性化医疗干预提供依据。然而，只有少数变异具有功能相关性。近年来，人们开发了基于AI的工具，从序列数据中预测这些变异的影响，并对最重要的变异进行优先排序。
早期模型的不足之处
这些工具中的许多都存在根本性的局限。有些工具无法在其训练数据之外进行外推，因为它们未能考虑到决定基因如何开启或关闭的细胞背景。“借助Corgi，我们创建了一个克服了其中许多局限的模型。它能够正确预测与基因组活动相关的测量指标，包括基因表达、染色质可及性和组蛋白修饰，”该研究的第一作者Ekin Deniz Aksu说道，该研究发表在Nature Communications上。
早期的模型通常忽视了这种细胞背景，仅依赖序列信息。这些模型使用将DNA序列与输出（如RNA活性或染色质可及性）相关联的大型数据集进行训练。然而，DNA并非单打独斗，而是与众多调控分子协同作用。例如，同样的DNA序列在神经元和肝细胞中的表现可能不同，因为每种细胞类型含有不同的调控分子组合。“为了训练我们的模型，我们构建了一种更接近细胞内实际生物学现实的模型架构，通过整合来自一大批调控基因的表达数据，”Aksu说道。
从数据缺失到虚拟细胞
该工具的改进版本名为Corgi+，能从RNA测序数据中推测出表观遗传信息。经过进一步调整，研究人员可以使用该工具来填补数据集中的重大空白，而不用每个实验都亲自去做，尤其是在稀有细胞类型、胚胎以及患者组织样本有限的情况下。
科学家们希望他们的方法也能改进虚拟细胞模型。这些系统旨在在细胞层面模拟基因干扰产生的影响，但它们并没有把DNA活动的信息包含进去。“我们相信，我们的模型未来可以帮助把序列到功能模型和虚拟细胞结合起来，”Aksu说。
从长远来看，此类系统可以帮助科学家在虚拟环境中筛选候选药物，并理解某些突变如何改变细胞过程并导致复杂的疾病表型。
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