圣裘德儿童研究医院的一项新研究表明，镰状细胞病会导致血液干细胞过早衰老，科学家可能有望通过一类特殊药物来应对这一问题。与同龄人相比，镰状细胞病患者出现血液干细胞功能障碍和罹患血癌的比例更高，但其原因尚不清楚。
圣裘德的研究人员发现，年轻镰状细胞病患者的血液干细胞具有衰老特征，这可能增加其他并发症的风险。在模型系统中，使用一类针对衰老相关过程的药物——衰老细胞清除药物，改善了疾病症状，这为开发治愈性基因疗法提供了启示。这些研究结果已发表在《科学转化医学》上。
“我们发现，即使是年轻的镰状细胞病患者的血液干细胞也具有许多衰老标志物，”圣裘德血液学系的资深共同通讯作者Shannon McKinney-Freeman博士说。
“它们无法履行制造所有其他血细胞的职责（包括携带氧气的红细胞），但当我们给予抗衰老药物时，我们清除了这些受损细胞，并恢复了模型动物骨髓中失去的造血能力。”
慢性压力加速血液干细胞衰老
镰状细胞病是世界上最常见的遗传性血液疾病，估计影响700万人。患有该疾病的人，其血液干细胞中血红蛋白基因存在突变，导致其产生的红细胞变成镰刀状，无法很好地输送氧气。
这带来许多影响，包括使血液干细胞长期承受压力，因为这些细胞需要生成大量红细胞，来弥补输送氧气效率低的问题。研究人员试图了解这种慢性压力如何影响这些细胞，并在患者样本中发现了显著的影响。
“当我们观察患有镰状细胞病的儿童和年轻患者（6至23岁）的血液干细胞时，我们发现他们的血液干细胞看起来老得多，”第一作者、圣裘德血液学系的阿迪蒂亚·巴夫博士说。
随后，研究人员将患者的干细胞植入小鼠体内，并对其进行抗衰老治疗。该治疗显著降低了衰老标志物，科学家们观察到血液生成增加，与没有镰状细胞病、接受相同处理的对照组小鼠相当。
为了进一步验证这一发现，研究人员将两种获FDA批准的衰老细胞清除药物——达沙替尼和槲皮素——联合使用，重复了这一过程，并观察到了相同的益处。由于这些药物已获FDA批准用于其他用途，该方法有望更快进入临床测试，也可用于增强目前正在进行的治愈性基因治疗试验。
让镰状细胞病基因治疗焕发新生
最近，镰状细胞病的潜在治愈性基因治疗工作因结果不一而变得复杂。基因治疗需要大量患者血液干细胞，对干细胞的DNA进行修改，以治愈或纠正镰状细胞突变，然后将它们移植回患者体内以生成正常的红细胞。
虽然基因治疗有潜力治愈患者，但也遇到了一些挫折，比如有时无法采集到足够的活细胞来启动治疗；从长远来看，一些患者患上了血癌。这些关于衰老的研究发现，可以用细胞衰老来解释疾病发病率的上升，也为如何改善干细胞采集和长期疗效提供了思路。
“当我们通过基因治疗改变细胞时，我们实际上是通过一种使用患者自身血液干细胞的骨髓移植，来力求让患者获得终身治愈，”共同通讯作者、圣裘德骨髓移植与细胞治疗系Akshay Sharma（医学学士、理学硕士）说。
“在基因治疗出现之前，我们使用来自供体的血液干细胞为镰状细胞病患者进行移植，尽量找年轻健康的供体，因为比患者老几十年的干细胞可能无法在患者余生中保持可用状态。
“我们的研究结果表明，我们还需要考虑在采集患者细胞用于基因治疗之前，清除老化的衰老细胞，让年轻、有功能的干细胞更多一些的方法。”
目前采集基因治疗所需大量细胞的方法并未将衰老细胞考虑在内。无论是通过抗衰老的衰老细胞清除疗法还是其他机制，这样做如何能改善干细胞采集和起始材料的质量——这项研究为探索这一问题提供了一个发人深省的出发点，这也可能有助于改善基因治疗的效果。
“抗衰老药物和基因疗法都相对较新，”McKinney-Freeman说。“通过将我们对这些新方法的认识与对镰状细胞病在血液干细胞中如何发生的基础研究相结合，我们开辟了一个全新的研究领域，有望改善众多受此疾病困扰的人的生活。”
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