Cell Metab & Lancet | 三受体激活剂UBT251与Retatrutide在减重市场上的雌雄对决|受体|安慰剂|心血管疾病|活性|激活剂|胰岛素

撰文丨李淡宁

自人类文明伊始，我们的祖先生活在极度物质匮乏的窘境之中；为了人类生命得以繁衍与延续，人体生理系统进化出了十分完善的能量存储系统；比如在进食时，人体在胰岛素的作用通过合成代谢途径，摄取的淀粉与糖类最终以甘油三酯、糖原及胆固醇的形式主要存储在肌肉，肝脏及脂肪组织三大代谢器官中；与此同时，人体不仅让肾脏进化出了重吸收功能，使排泄掉的葡萄糖再次被重吸收，回到血液中，而且在进化过程让高能量消耗器官--棕色脂肪在成年人体系统中消失，肾脏重吸收与棕色脂肪组织的消失避免了能量浪费。然而，近300年以来，经过工业革命与科技革命，人类社会的生产力得以极大的提升，物质越来越丰富，各种超加工与过度加工食物在市场上越来越容易获得，这些食物极易被分解与消化，并被人体吸收。一面是经成千上万年饥饿历史磨砺进化而来的传统人体系统，另一面是极速发展的高科技带来社会生产力的极大提高，人体系统还未来得及进化出如棕色脂肪类似的能高量消耗器官；随着能量在人体生理系统中的日积月累，肥胖与肥胖相关的代谢疾病便产生了。

肥胖与能量摄入及能量消耗之间的平衡有关，总体而言应对肥胖的方式可分为两种：1）减少能量摄入，2）增加能量消耗。其中减少能量摄入大体包括研发抑制食欲的药物，优化食物搭配提纤维在食物中的含量；增加能量消耗则包括运动以及研发激活并重塑人体白色脂肪的棕色脂肪活性。GLP-1属于抑制食欲范畴的药物，自Lotte B. Knudsen首次研发出人类历史上第一款GLP-1类物, Liraglutide, 以来，人类终结了肥胖无药可用的历史。随之而来的各种GLP-1RA类似物药物如雨后春笋般涌现出来；目前市场上GLP-1R单受体激活剂Semaglutide与GLP-1R-GIPR双受体激活剂Tirzepatide相关成分药物表现较为突出；且Tirzepatide 2026上半年市场销售额处于上风，并被标榜为新的“药王”。呼之欲出是处于临床试验阶段的GLP-1R, GIPR及GCGR三受体激活剂，UBT251及Retatrutide的疗效结果。

近日，来自中南大学湘雅二院的Huiru Yan团队，在Cell Metabolism杂志上发表了题为UBT251, a novel tripleGLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist, in adults with overweight or obesity: A multicenter, randomized phase 2 trial的文章；以及加拿大安大略省LMC 糖尿病与内分泌专科医院的Harpreet S Bajaj团队，在Lancet杂志上, 发表了题为Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagonreceptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3trial的文章，分别报道了UBT251临床2期，为期24周的治疗成果；与Retatrutide临床3期，为期40周的治疗成果。

UBT251试验流程：205名超重或肥胖，非二型糖尿病患者，BMI 32/33，年龄18-61岁，进行随机双盲试验，分为5个组，其中给药2mg组为51名，4mg起始剂量0.5mg组为25名，4mg起始剂量1mg组为25名，6mg组为54名，安慰剂组为50名；整个临床2期试验在中国境内18家医院开展，每周一次给药，持续24周。中途个别参与退出，最后对各医院数据进行汇总。

Retatrutide试验流程：537名超重或肥胖，饮食与运动控制不足的二糖尿病患者，BMI 23以上，年龄18岁以上，糖化血红蛋白HbA1c为 7.0%-9.5%之间，进行随机双盲试验，分为4个组，其中给药4mg组为134名，9mg组为133名，12mg组为136名，安慰剂组为134名；整个临床3期试验在美国，墨西哥与印度的48个医疗点进行，每周一次给药，持续40周。中途有少数参与者退出，最后对各医疗点数据进行汇总。

UBT251本次临床2期数据显示，在为期 24 周的治疗期间， UBT251 治疗使受试者体重显著且持续下降，并且总体上呈现剂量越高、减重幅度越大的趋势。体重下降从治疗早期即开始出现，并在整个研究期间持续进行，直至第 24 周仍未出现明显的平台期；第 24 周时，与基线相比，体重变化的最小二乘均值（LSM）百分比分别为13.6%-19.7%。相比之下，安慰剂组的体重基本保持不变。与安慰剂相比，UBT251 带来的最大降幅或改善幅度包括：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低最多 15.2%, 收缩压最多降低 11.4 mmHg, 舒张压最多降低 4.3 mmHg, 糖化血红蛋白 (HbA1c) 最多降低 0.6 个百分点。最常见的不良事件是轻至中度胃肠道症状。

Retatrutide本次临床3期数据显示， Retatrutide治疗第 40 周时，与基线相比，受试者各组 HbA1c 的平均变化分别为：4 mg 组降低 1.69 个百分点，9 mg 组降低 1.86 个百分点，12 mg 组降低 1.94 个百分点，安慰剂组则降低 0.81 个百分点；空腹血糖的平均变化分别为: 4 mg 组降低 30.1 mg/dL, 9 mg 组降低 31.9 mg/dL, 12 mg 组降低 30.8 mg/dL, 安慰剂组降低 1.0 mg/dL；体重变化为: 4 mg 组降低11.5%, 9 mg 组降低15.5%, 12 mg 组降低 16.8, 安慰剂组降低 2.5%。Retatrutide 治疗组中最常见的不良事件为胃肠道不良事件，大多为轻度至中度，且主要发生在剂量递增阶段。

综上所述，上述两款药物临床试验均取得了可喜的成果，与先前发表的DIO小鼠模型试验数据一致，UBT251在体重减轻方面，展现出优势，其4mg起始剂量1mg组为期24周的治疗，体重较基准线平均减轻19.7%，这一数值高于Retatrutide 12mg组为期40周治疗，体重较基准线平均减轻16.8%。值得一提的是，因两次临床试验对受试者删选参数不一致，具体优势参数还需等待近一步的临床数据。但总体上来讲，UBT251略胜一筹。

1,https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00434-1

2,https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)00967-0/abstract

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（*排名不分先后）