Adv Sci｜刘小敏团队揭示宿主结构变异与肠道微生物组及代谢表型的关联|刘小敏|变异|宿主|微生物组|表型

近日，南方科技大学刘小敏研究员联合武汉华大生命科学研究院团队在Advanced Science在线发表题为Structural variants in the human genome associated with gut microbiome and blood metabolic traits with potential causal links的研究论文。研究基于中国人群高深度全基因组测序、肠道宏基因组及血液代谢表型数据，系统描绘了宿主结构变异（structural variants，SVs）与肠道微生物及血液代谢性状之间的遗传关联，并进一步结合条件分析、方差分解、孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）和体外细菌培养实验，探索宿主遗传—肠道微生物—代谢表型之间的潜在方向性联系。

长期以来，宿主遗传对肠道微生物组的影响研究主要集中于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）。然而，与SNP相比，SV包括大片段插入、缺失、重复、倒位等变异形式，可影响更大范围的基因组区域及基因调控，其在人群微生物组和代谢表型中的作用仍缺乏系统研究。本研究将SV纳入宿主基因组—微生物组—代谢组联合分析框架，进一步拓展了宿主遗传与肠道微生态互作研究的遗传变异维度。

图1. 研究设计与主要发现

1｜构建中国人群高深度结构变异图谱

研究团队利用4D-SZ队列中2,002名中国参与者的高深度全基因组测序数据，平均测序深度约42×。经过严格的样本与变异质量控制，最终在1,839名个体中鉴定出 138,859个高置信度结构变异，涵盖插入、缺失、重复、倒位及复杂结构变异等多种类型。通过与现有公共结构变异资源进行比较，研究发现约 44.3%的SV未被所比较的公共数据库收录，其中大部分为插入变异。同时，约71.55%的SV属于低频或罕见变异。这一结果表明，目前公共SV资源对部分人群和复杂结构变异的覆盖仍不充分，也提示高深度全基因组测序在发现群体特异性和低频结构变异方面具有重要价值。该SV图谱进一步丰富了中国人群结构变异资源，并为后续研究宿主遗传与复杂表型之间的联系提供了数据基础。

2｜发现肠道微生物和血液代谢性状相关结构变异

在获得高质量SV数据后，研究团队进一步整合1,406名参与者的肠道宏基因组数据，对22,519个常见SV开展微生物组全基因组关联分析，共鉴定出 30个与肠道微生物特征显著相关的SV位点。其中，一个位于 TENT2 基因区域的约6.5 kb缺失变异与肠道细菌 Coprobacillus sp. 29_1 的相对丰度显著相关（β = 0.158，P = 2.50 × 10⁻⁹）。该变异在东亚人群中相对富集，提示不同人群的遗传背景可能参与塑造肠道微生物组成。研究还发现多个SV与特定肠道菌群相关，包括 Roseburia intestinalis 和 Parabacteroides distasonis 等。除微生物组外，研究团队还针对121项血液代谢及相关生化性状开展SV全基因组关联分析，共发现 48个显著关联，涉及33个结构变异。其中最显著的信号来自16号染色体上覆盖 HBA1、HBA2、HBM 和 HBQ1 基因区域的约19.3 kb缺失变异。该变异与多项红细胞性状显著相关，其中与平均红细胞体积（MCV）的关联最强（β = −0.570，P = 1.22 × 10⁻⁹¹）。此外，该缺失还与多种微量元素水平相关，提示部分结构变异可能同时影响多类血液生理和代谢表型。研究还发现，胱氨酸是关联SV数量较多的代谢性状之一；同时，通过罕见SV的基因水平聚合分析，团队进一步发现了若干与血液代谢性状相关的基因信号，为理解常见和罕见结构变异对人体代谢表型的贡献提供了补充证据。

3｜结构变异提供部分SNP未能充分捕获的遗传信息

一个关键问题是：这些SV与肠道菌群之间的关联，是否实际上已经被附近SNP信号所解释？为此，研究团队进一步分析SV与邻近SNP之间的连锁不平衡关系，并开展条件关联分析。结果显示，在30个肠道微生物相关SV中，经过邻近显著SNP信号校正后，仍有 6个SV关联保持全基因组显著性。此外，研究团队进一步从肠道菌群整体组成层面开展方差分解分析。结果表明，在考虑所检测的SNP信号后，SV仍能够解释一定比例的额外菌群组成差异。虽然这种额外解释度总体有限，但这些结果提示：仅依赖SNP并不能完全捕获宿主遗传与肠道微生物之间的全部遗传联系，SV可以提供部分互补遗传信息。这一发现也说明，在宿主遗传—微生物组研究中，同时纳入不同类型的遗传变异，可能有助于更全面地解析微生物组的遗传基础。

4｜结合MR和体外实验，探索微生物—代谢物方向性关系

宿主遗传变异同时关联微生物和代谢性状，也为进一步探索两者之间的作用方向提供了机会。研究团队利用SV作为遗传工具变量开展MR分析，识别出多组 MR支持的微生物—代谢物方向性关联。例如，Clostridium ramosum 与较高的血清尿酸水平和高尿酸血症风险呈一致的方向性关联；此外，多种代谢特征与特定肠道微生物或功能通路之间也表现出MR支持的联系。为进一步验证部分MR优先筛选的微生物—代谢物关系，研究团队开展了体外细菌培养实验。结果显示：维生素K1可抑制 Coprococcus comes 生长；羟脯氨酸可抑制Veillonella parvula 生长；半胱氨酸可促进 Fusobacterium mortiferum 生长。这些实验结果为部分遗传统计分析所提示的方向性关系提供了实验支持，也表明特定宿主代谢物能够直接影响部分肠道细菌的生长状态。需要指出的是，MR分析依赖遗传工具变量相关假设，且体外实验验证的是代谢物对特定细菌生长的直接作用，因此这些结果并不能等同于完整证明“宿主SV—代谢物—微生物”因果链条。未来仍需要在更大规模独立人群、长读长测序及更深入功能实验中进一步验证其生物学机制。总体而言，本研究将结构变异这一长期相对被忽视的遗传变异类型系统纳入宿主基因组—肠道微生物组—血液代谢组联合分析框架。研究不仅构建了中国人群高质量SV资源，还系统鉴定了与肠道微生物和血液代谢性状相关的SV信号，并通过条件分析和方差分解显示，SV能够提供部分未被所检测SNP信号充分捕获的宿主遗传信息。进一步结合MR分析与体外培养实验，研究为部分微生物—代谢物方向性关系提供了多层次证据。

这一工作表明，除广泛研究的SNP之外，结构变异同样是理解宿主遗传背景、肠道微生态和人体代谢表型复杂联系的重要遗传因素。未来，随着多祖源人群队列、长读长全基因组测序及功能实验技术的发展，SV研究有望进一步丰富对宿主—微生物互作机制及代谢相关疾病遗传基础的认识。

本研究由南方科技大学、华大生命科学研究院等单位合作完成。刘小敏、张涛为共同通讯作者，周群、王可青、陈俊宏、王浩宇为共同第一作者。

原文链接： https://doi.org/10.1002/advs.78201

制版人：十一

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（*排名不分先后）