规范全程，转化生机——尿路上皮癌的长期管理之道丨直播回顾|尿路上皮癌|恶性肿瘤|手术|最危险信号|术前|治疗|泌尿|直播回顾

整理者：Tony

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·尿路上皮癌包括了哪些类型？和膀胱癌是什么关系？

·尿路上皮癌早期有哪些值得警惕的信号？就医后通常按照怎样的步骤来排查和确诊？

·为什么现在临床越来越强调围术期全程管理，而不是一味强调先手术？

·局晚期患者通过药物治疗，是否有机会实现“降期”、获得手术机会？

·为晚期患者制定治疗策略时，通常会综合考虑哪些因素？

·使用ADC联合免疫治疗，一般多长时间能看到效果？

·PR和CR在影像学上有什么差异？哪些诊疗模式或哪些患者更容易出现CR？

尿路上皮癌是我国常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，相当一部分患者确诊时已是晚期；还有一部分局晚期患者，病灶范围大，初始评估没有手术机会。随着近年来临床手段不断发展，部分原本无法手术的局晚期患者，通过术前系统干预，有望实现肿瘤降期，获得手术机会。不过，无论是局晚期潜在可手术的患者，还是晚期患者，如何做好全程疾病管理、重视干预周期与持续规范管理，都是影响疾病长期控制的关键。

10月13日，北京大学第三医院泌尿外科张洪宪教授在直播中，就为大家深入浅出地解读了如何通过规范化诊疗，更好地走稳尿路上皮癌的长期生存之路。

常见问题答疑

问：尿路上皮癌是一种什么样的肿瘤，主要包括了哪些类型？和膀胱癌是什么关系？

张洪宪教授：从字面上说，尿路上皮癌就是来自尿路上皮的肿瘤。尿路上皮主要分布在膀胱内壁，还包括部分尿道、输尿管和肾盂。所以平时说的膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌，都是最常见的尿路上皮癌。

病理类型上，除了老定义中的移行细胞癌，还包括腺癌、鳞癌、肉瘤样分化等少见类型。

按解剖位置，膀胱癌属于下尿路尿路上皮癌，肾盂癌和输尿管癌属于上尿路尿路上皮癌。因此，不能简单把膀胱癌和尿路上皮癌划等号——尿路上皮癌涵盖的范围比膀胱癌更广。

从发病率看，尿路上皮肿瘤是泌尿系统三大恶性肿瘤之一（另外两个是肾癌和前列腺癌），曾一度是泌尿系统最常见的肿瘤，现在也保持在前三位，不同地区排序略有变化。全国每年新发约10万例[1]，从病例数上来讲，是值得大家重视的一种肿瘤。

问：尿路上皮癌早期有没有一些值得警惕的信号？出现哪些情况需要尽快就医排查？现在诊断手段这么多，患者就医后通常会按照怎样的步骤来排查和确诊？

张洪宪教授：尿路上皮肿瘤最常见的早期信号是血尿。血尿分两种：一是体检发现的镜下血尿，自己看不到尿发红；二是更要警惕的肉眼血尿，约80%的患者会出现。发现肉眼血尿要及时就医，别等晚期。但并非所有患者都有血尿。

体检时，大多数机构提供腹部超声，建议加做泌尿系统超声，包括双肾、输尿管、膀胱和前列腺。憋尿状态下超声比较容易发现膀胱肿瘤、输尿管占位、肾积水等征象，看到这些就要想到尿路上皮肿瘤。

现在还有很多无创检测手段。尿路上皮癌与尿液密切接触，所以可以通过留一管尿液来检测，包括尿液基因甲基化、尿液ctDNA、特殊细胞学检查等，无痛，筛查相对容易。

总而言之，出现间歇、无痛、肉眼血尿，就去做尿液检查（尿常规、基因甲基化、游离DNA、尿液中特殊肿瘤细胞检测等）；有阳性表现，再进一步做影像学——最简单的是泌尿系统超声，更精准的还有泌尿系统CT成像或核磁。身体给出信号时一定要重视，别错过早诊早治的窗口期。

问：围术期具体包含哪些阶段？术前、术后的系统干预分别有什么样的意义？为什么现在临床越来越强调围术期全程管理，而不是一味强调先手术？

张洪宪教授：围手术期就是围绕手术前后的一段时间，没有严格时间定义，只要术前术后做了相应处理就算。它可以包括药物治疗和放疗，但核心是手术——这是能够最快达到消除肿瘤的手段。对发现较晚的患者，直接手术风险大：如淋巴结转移或侵犯腔静脉、腹主动脉、髂血管等，可能冒着大出血风险，手术也难以达到根治目的，这时就出现了围手术期治疗的概念。

最早的围手术期治疗是“被迫而为之”：肿瘤一发现就比较晚，医生担心手术出现严重并发症，就想到能不能先用药把肿瘤控制一下，让它缩小，或者让肿瘤跟周围重要解剖结构之间的层次变得更清楚。

围手术期用药分两种定义：术前用药叫新辅助治疗，术后用药叫辅助治疗。现在治疗越来越主动，因为近几年发表的很多重磅研究提醒我们，术前用药能提高术后的无复发生存率、长期生存率。用药除了化疗，还有免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）。现在免疫+ADC，在术前和术后应用越来越广泛，甚至可以看到，围手术期治疗比单纯手术生存率提高约50%。因为有这么好的疗效，大家从关注外科手术，到更多关注术前术后的围手术期治疗。

术后还可能需要做辅助治疗，因为肿瘤是一种全身性疾病，基因突变可能很早就在体内发生，而不仅仅发生在原发肿瘤部位。根治性手术切除原发肿瘤后，辅助治疗能进一步降低原位复发和远处转移的风险。

问：针对局晚期无法手术切除的尿路上皮癌患者，目前药物治疗发展迅速，这部分患者是否有机会实现“降期”、获得手术治疗的机会？可以的话，在整体疾病管理上需要重点考量哪些方面，能够帮助创造手术机会？

张洪宪教授：局晚期肿瘤要争取手术机会，关键看术前对所用治疗的反应程度。并非所有患者都能通过术前用药降期，但随着药物研发进步，这一比例越来越高。刚提到的过去“被迫而为之”的新辅助治疗，现在叫转化治疗——转化指的是，原本不能手术的患者，通过用药转为可以手术。转化治疗的前提，就是能达到使肿瘤“降期”的目的。

针对尿路上皮肿瘤，目前能达到降期目的、概率比较大的方案，是免疫治疗+ADC。这个组合可以使大约70%的患者达到客观缓解[2]——即肿瘤缩小甚至完全消失。随着用药经验增多，最好的效果是：术前用药后，影像学检查、尿液检查，甚至膀胱镜、输尿管镜等有创检查，都完全查不到肿瘤，这种完全缓解比例最高的报道能达到30%左右。

因此，降期/转化治疗越来越有前景，给局晚期患者带来长期生存希望——术前新辅助达到完全缓解，再结合外科手术，真的有希望使局晚期患者达到5年、10年甚至更长时间的生存。

问：如果患者顺利做了“降期”手术，手术后是否还需要继续用药？术前已经做过抗肿瘤治疗了，有些患者会担心副反应大、想少做几次，对术后复发风险有明显影响吗？到底术前、术后的治疗应该用多长时间更好？

张洪宪教授：术前用多久？目前没有定论，大部分患者会选择用2-3个月。因为根据既往文献报道，免疫治疗+ADC这个组合，大约50%的患者在2.1个月左右会出现疾病缓解[3]。所以术前新辅助通常做4个周期左右——三周一次，4个周期约两个多月，这时评估疗效：肿瘤大部分或完全消失，再进一步手术。

手术后，患者可能会不理解：我术前用了药，手术又把肿瘤切除了，为什么术后还要维持一段时间的药物治疗？因为手术切除的是肉眼可见的肿瘤，但基因突变的情况并没有改变，体内可能还残存着影像学上看不到的微小病灶，现在也称为MRD。为了更好解决MRD状态，术后继续用上一段时间的药物，就增加了进一步清除肉眼看不到的肿瘤的可能性。

术后用多久？同样没有定论，目前比较公认的时间大概是一年左右。为什么是一年？循证医学需要临床数据支撑，近几年发表在《新英格兰医学杂志》等高水平文献上的辅助方案，总体用药时间约一年。当然并非所有药都用一年：比如ADC药物可能用半年左右，免疫治疗维持一年。这也不是对所有患者都通用的法则——如果用药时发生了比较严重的副作用、患者不能耐受，还是要及时停药。

问：对于晚期尿路上皮癌患者来说，一线治疗方案直接关系到生存时间和生活质量。请问医生在为晚期患者制定治疗策略时，通常会综合考虑哪些因素？患者在什么情况下，会考虑安排多学科会诊（MDT），通常会涉及哪些科室一起参与？

张洪宪教授：晚期患者做MDT多学科讨论，现在已是标准操作。医生分工越来越细，外科分为骨科、普外科、泌尿外科，甚至专科只做一两种手术，做得更精准，但也带来一个弊端——了解的范围越来越窄。所以面对一个患者，年龄、身体状况、肿瘤分期，单靠一个专科医生很难判断如何综合治疗更合适。MDT把外科、放疗科、肿瘤内科，以及处理共病的心内科、内分泌科医生聚在一起，调心脏、调血糖、处理副作用，为患者制定更合理的方案，是对患者非常负责的方式。

对晚期尿路上皮肿瘤，首选方案推荐“免疫治疗+ADC”。既往化疗时代，晚期患者总生存平均只有10几个月；近几年文献报道，“免疫治疗+ADC”可将总生存期提高到30几个月[4]，接近翻倍，疗效非常好。对身体能耐受、治疗积极的晚期患者，推荐优先使用这个方案。

问：目前ADC类药物发展迅速，ADC联合免疫治疗在尿路上皮癌中疗效也很好。患者开始使用这个方案后，一般多长时间能看到效果？疗效评估多长时间做一次？检查项目都有哪些？

张洪宪教授：用药后多久能看到效果？这里有一个数据：2.1个月，来自EV-302研究。ADC联合免疫治疗，达到缓解的中位时间约2.1个月[3]。基本上用药四个周期左右做一次评估，看肿瘤能否降期、缩小或达到疾病缓解。

需要查什么？不同阶段查的内容不一样。用药阶段既要看肿瘤有没有缩小，也要关注有没有药物不良反应。常规检查包括：原发肿瘤部位的影像学（彩超、CT、核磁）；也可做无创的尿液游离DNA、尿液甲基化、肿瘤细胞检查；血液方面查血常规、生化，还包括一些激素——皮质醇、甲状腺激素、心肌酶，因为用药可能造成激素水平变化或心肌损伤。

多久监测一次？要根据治疗疗程推进不断调整。刚开始治疗时，一般每两个周期做一次血液检查；三个月左右做一次影像学评估。对手术后或病情已较稳定的患者，监测周期可适当延长。每个人关注点不同，时间间隔上无法给出统一答复。

现在信息发达，除了到医院看病，还有很多线上诊疗。北医三院有APP，可以实名制挂号，医生利用业余时间解答问题。很多患者大部分是外地的，通过线上诊疗，能够减轻交通和经济压力。

问：很多患者复查时，报告上写的是“稳定”，没大也没小。之前治疗效果很好，一直在缩小，这回突然不缩小了，心里就会犯嘀咕：是不是效果不好了？请问“疾病稳定”这几个字在临床上意味着什么？是疗效正在起作用，还是效果开始变得不好了？

张洪宪教授：这个问题可以反过来想：如果报告写肿瘤增大，那确实说明效果不好；写“稳定”、维持原有状态，这时候还是药物治疗有效的表现。设想一下，不治疗的话，恶性肿瘤基本100%会进展、变大，出现局部侵犯或远处转移。所以“稳定”这个结论，说明治疗效果是肯定的。

任何治疗都有一个有效期：一开始肿瘤迅速缩小，缩到一定程度后会进入相对稳定的状态。这种稳定不代表肿瘤细胞还在生长。我们做手术时发现，新辅助治疗后的病人，虽然在影像上还能看到肿瘤形态，但切除肿瘤后拿到病理科，在400倍显微镜下观察，所有肿瘤细胞都没有活性了。这种情况下其实就是比较稳定的状态——可以认为这是肿瘤的“躯壳”，形态上还有，但并没有在生长，肿瘤细胞并不活跃。

所以影像报告写“疾病稳定”，说明治疗依然有效，要坚持用药。一旦暂停或把间隔拉得太大，肿瘤可能重新活跃、进展。总的来说，稳定是好消息，是治疗有效的表现。

问：肿瘤缓解是一个动态变化的过程，有的患者最佳疗效是部分缓解（PR），有的能达到完全缓解（CR）、肿瘤彻底看不到。请问PR和CR在影像学上有什么差异？哪些诊疗模式或哪些患者更容易出现CR这种特别好的深度缓解？

庄君龙教授：什么样的患者能达到完全缓解（CR）？说实话，目前还不能在治疗前做很好的预测。但有一些趋势：在ADC药物中，有的靶向Nectin-4，有的靶向HER2——ADC药物首先要有“靶子”，药物像子弹一样，得瞄准靶子打中它才有效，所以靶点高表达更可能获得比较好的疗效；免疫治疗方面，PD-L1高表达、肿瘤突变负荷高、微卫星不稳定等状态，获得好疗效的概率也更大。

CR分两种：临床完全缓解（辅助检查检测不到肿瘤）和病理完全缓解（手术标本中看不到肿瘤细胞）。部分缓解（PR）则是有效，但肿瘤未完全消失，仅缩小或侵犯程度减轻了。

多久能达到CR？大概是4个多月，这也是用药经验或文献报道的数据[3]。但并非都在4个多月出现。治疗需要一步一步来，更多患者先达到PR，随用药周期和时间延长，慢慢转为CR。PR的患者也并不是不能达到CR，通过坚持长期的规范治疗，是有可能从PR演变成CR的[5]。

问：有些晚期患者用了ADC联合免疫的方案后，效果很好，达到CR，这时可能面临两个问题：第一，有的患者不良反应很重，想减量或延长用药间隔；第二，有的患者经济压力大，看疗效不错，就想改变用药周期甚至降低剂量。请问医生一般通过哪些维度去评估，来综合判断患者的疾病管理策略？

张洪宪教授：要看哪个是主要矛盾。如果肿瘤控制得好，却出现严重不良反应，那不良反应就是主要矛盾，可延长用药周期或暂停。不良反应分等级：三、四级较重，特别影响日常生活，要考虑暂停或延长间隔；一、二级较轻，如皮疹、瘙痒，外用药能缓解，并不特别影响生活，这时候还是要坚持治疗。

即使达到CR，肿瘤突变的基因并未改变，没有药物压制仍可能复发，且有时复发迅猛——“星星之火可以燎原”，就差一点没打下去、没维持治疗，一旦复发，进展可能超乎想象。所以疗效好、又没有严重不良反应时，建议坚持原方案和剂量；若出现影响生活质量的严重不良反应，如心肌损伤（可能危及生命），才暂停、减量或延长周期。具体判断不要自己做，要到主治医生那里去寻求建议。

结束语

张洪宪教授最后总结道，作为医生，我们更希望大家不得病、少得病；即便得病，也能通过早筛早诊早治获得更好的结果。请记住，自己是健康的第一责任人，出现异常信号及时就医；也请相信你的主治医生，他们会从患者利益出发，帮你找到最合适的治疗路径。衷心祝愿每一位朋友健康、平安、幸福！