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中位PFS 40.7个月、超过半数患者获得深度缓解，一线治疗的内涵正在被改写。
在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌的治疗中，一线方案的选择在很大程度上决定了患者此后的治疗轨迹。十余年来，紫杉类药物联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗（THP）方案始终是该人群的一线标准治疗，其临床价值已得到长期实践验证。而随着治疗手段的丰富和疗效的持续改善，临床对一线治疗的期待也在提升，从尽可能延长疾病控制，逐步转向让更多患者获得更深、更持久的缓解，乃至“临床治愈”。
DESTINY-Breast09（DB09）研究结果的公布，正是这一探索路径上的重要证据 [1] 。该研究显示，德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗（P）方案对比THP方案用于一线治疗，不仅打破了一线疗效瓶颈，更让超过半数患者获得深度且持久的肿瘤缓解，使“接近临床治愈”这一治疗目标有了可循的证据支撑。基于上述成果，2026年8月，T-DXd+P方案获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于一线治疗不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者 [2] 。值此契机，医学界肿瘤频道特邀安徽医科大学第二附属医院李烦繁教授，围绕DB09研究，探讨HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的格局演进与未来方向。
直面一线“天花板”——CLEOPATRA研究定标后的未尽之需
HER2阳性乳腺癌曾因侵袭性强、易复发转移而被视为预后较差的亚型之一 [3] 。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2靶向药物的问世显著改善了这一既往预后较差人群的疾病结局 [3] 。2012年，CLEOPATRA研究确立了THP方案的一线标准治疗地位。该研究证实，在TH方案的基础上联合帕妥珠单抗，患者中位无进展生存期（PFS）能够从12.4个月延长至18.5个月 [3] 。最终总生存期（OS）分析显示，THP组对比TH组的中位OS分别为57.1个月 vs 40.8个月，8年OS率分别为37% vs 23% [4] 。
然而，作为十余年前开展的研究，CLEOPATRA研究开展时（新）辅助抗HER2治疗尚未普及，入组患者中仅约10%接受过曲妥珠单抗治疗，脑转移患者亦未纳入，与当前临床实践已存在明显差异 [3] 。此外，不同亚组患者之间的生存获益亦存在差异。生物标志物分析显示，携带PIK3CA突变的患者在接受THP治疗下仅中位PFS为12.5个月，预后较差 [5] 。此外，方案中紫杉类药物相关的血液学毒性、周围神经病变与脱发，也会持续影响患者的生活质量。
针对上述未尽之需，多项研究尝试优化一线治疗方案，却均未能撼动THP的治疗地位。MARIANNE研究评估了抗体偶联药物（ADC）恩美曲妥珠单抗（T-DM1）联合或不联合帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效，结果显示T-DM1仅达到非劣效标准，未能取得优效结果 [6] 。PHILA研究探索了吡咯替尼联合曲妥珠单抗与多西他赛（PyroHT）方案这一中国原研方案的疗效及安全性，患者中位PFS达24.3个月，但因其对照组为TH方案而非THP双靶方案，且同样未纳入脑转移患者，并仍需直面紫杉类化疗带来的毒性问题以及PIK3CA突变人群获益不足等与THP相似的困境 [7] 。除方案本身的局限外，有真实世界研究显示，约25%-30%的患者在一线治疗进展后未能接受二线治疗，一线因而承载着最多患者的治疗机会 [8,9] 。
作为新一代抗HER2 ADC，T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂载荷经可裂解连接子偶联而成，兼具高药物抗体比与旁观者效应，展现出区别于既往ADC的抗肿瘤活性 [10] 。此前，DESTINY-Breast03研究已确立其二线标准治疗地位 [11] 。DB09研究在此基础上应运而生，并取得了不止于疗效数字的突破 [1] 。
深度缓解照亮治愈路径——DB09研究为长期生存写下循证注脚
DB09研究作为一项全球多中心、随机III期临床试验，旨在评估T-DXd+P方案对比THP方案一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性。研究共入组1157例既往未接受晚期阶段化疗或抗HER2治疗的患者，按1:1:1随机分配至T-DXd+P组、T-DXd+安慰剂组或THP组，主要终点为盲法独立中心评估（BICR）的PFS [1] 。预设期中分析（数据截至2025年2月26日，中位随访29.2个月）显示，T-DXd+P组的中位PFS达40.7个月，THP组为26.9个月（HR 0.56，P<0.00001），疾病进展或死亡风险降低44%，24个月PFS率分别为70.1%与52.1% [1] 。OS数据虽尚不成熟，但呈积极趋势 [1] 。
图1 DB09研究中期分析主要终点PFS结果
对于不同亚组的患者，2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的附加亚组分析显示，无论初诊IV期（HR 0.49）还是复发（HR 0.63）、激素受体阳性（HR 0.61）还是阴性（HR 0.52）、PIK3CA突变（HR 0.52）或未突变（HR 0.57），T-DXd+P组均展现PFS获益 [12] 。针对脑转移这一长期短板，DB09研究基线伴脑转移亚组的HR达0.30 [1] ，DESTINY-Breast12研究的脑转移队列亦显示，12个月PFS率为61.6%，12个月中枢神经系统（CNS）PFS率为58.9% [13] ，提示T-DXd具有持久的颅内活性。
在上述疗效获益下，晚期乳腺癌的“临床治愈”成为新命题。此前，已有综述分析指出具有潜在治愈可能的患者通常具备初诊IV期、低肿瘤负荷或寡转移、系统治疗后达到完全缓解（CR）等特征 [14] 。此外，缓解深度与长期生存的关系已有初步证据。DESTINY-Breast01/02/03系列研究的汇总分析显示，接受T-DXd治疗后达到CR的患者生存获益最为显著，CR、部分缓解（PR）、疾病稳定或进展患者的中位PFS分别为未达到、21.8个月与8.4个月，2年PFS率分别为77.8%、46.3%与20.6%，3年OS率分别为88.6%、54.0%与35.9% [15] 。这些结果提示，深度缓解可能是连接一线治疗与长期生存的关键环节。但这一关联主要来自后线治疗的汇总数据，一线治疗能否让更多患者获得深度缓解，仍需前瞻性随机对照研究予以回答。
图2 DB09研究中肿瘤疗效评价的定义
DB09研究在缓解深度上的表现为“临床治愈”这一命题提供了初步答案。T-DXd+P组确认客观缓解率（ORR）为85.1%，THP组为78.6%；中位缓解持续时间（DoR）分别为39.2个月与26.4个月；CR率分别为15.1%与8.5%，接近翻倍；部分缓解（PR）率均为70% [1] 。值得注意的是，按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1，靶病灶缩小≥30%即判定为PR [16] 。这意味着缩小31%与缩小80%的患者同属一个疗效等级，但两者的长期预后可能截然不同。这种“一刀切”的评估方式掩盖了那些真正能够从持续治疗中深度获益的亚组。由此，2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的探索性分析进一步刻画了该缓解深度与长期获益的关系。该分析界定了“深度PR”（靶病灶总和缩小≥80%）的概念，T-DXd+P组CR与深度PR患者的24个月PFS率分别为85.1%与80.0%，提示深度PR可带来与CR相近的持久获益。从缓解的时间来看，CR与深度PR患者达到最佳缓解的中位时间分别为8.4个月与9.6个月，非深度PR患者仅为1.5个月，提示深度缓解患者的肿瘤缩小在治疗早期并未止步，而是随用药时间持续加深。与此一致，意向治疗人群中约80%的患者在24个月时才达到肿瘤最大缩小幅度，提示这一缓解程度是随治疗暴露累积而不断提升的过程，可通过坚持治疗取得最佳缓解深度 [17] 。
图3 T-DXd+P组不同缓解深度患者的24个月PFS率
图4 T-DXd+P组不同缓解深度患者的缓解特征
综合而言，DB09研究以随机对照证据证实，一线应用T-DXd+P方案可使超过半数患者获得深度且持久的缓解。深度缓解从后线汇总数据中的相关性线索，转变为一线治疗中可及的现实结局，"接近临床治愈"也随之从愿景走向有循证支撑的治疗目标。
一线优选的循证逻辑——好药先用，把握治疗窗口
DB09研究确立了T-DXd+P方案在一线治疗中的获益，但也由此引出一个值得探讨的临床问题：若一线采用THP方案、待疾病进展后再启用T-DXd，这一策略能否在二线取得不劣于一线T-DXd+P的治疗结果？DESTINY-Breast03研究中T-DXd二线治疗的中位PFS达29个月 [11] ，似乎为这一策略留有想象空间。但该全程获益并不等于两组不同人群中位PFS的简单相加，且其在真实世界中的获益也往往难以充分兑现。
一是在于并非所有患者都能在一线进展后进入二线治疗。真实世界研究数据显示，约25%-30%的HER2阳性晚期乳腺癌患者在一线治疗进展后未能接受二线系统治疗，原因包括体能状态恶化、疾病快速进展乃至死亡 [8,9] 。这意味着，若一线采用THP方案、待疾病进展后再启用T-DXd，这部分患者将失去使用这一高效方案的机会，设想中两线治疗的完整获益，在临床诊疗中难以完全实现。
即便患者顺利进入二线，T-DXd在疾病进展后启用，能否取得与一线T-DXd+P相当的疗效，同样存疑。一线治疗阶段患者既往未接受晚期系统治疗，体能状态相对较好，对治疗耐受性也相对较强，是实现深度缓解的有利窗口期。DB09研究中T-DXd+P组超过半数患者达到CR或深度PR [17] ，而疾病一旦进展，患者的治疗耐受性与肿瘤的生物学行为均已改变，同等深度的缓解能否在二线重复获得，尚缺乏证据支持。
简而言之，T-DXd+P方案的获益难以通过留待二线实现等效替代。好药先用，把握一线治疗窗口，才能让更多患者获得这一方案所带来的深度缓解与长期生存获益。
筑牢安全基石——长期治疗可耐受，监测干预有章法
上述长期获益的兑现离不开长期用药的安全保障。从总体安全性看，T-DXd+P组的中位治疗时间达21.7个月，长于THP组的16.9个月；T-DXd+P组与THP组的≥3级药物相关不良事件发生率分别为54.9% vs 52.4%，大体相当；因不良事件导致停药的患者比例分别为20.7% vs 28.3%，T-DXd+P组在暴露时间更长的前提下停药率反而更低 [1] 。
在T-DXd的安全性谱中，间质性肺病（ILD）是最受关注的不良事件。DB09研究中，T-DXd+P组任何级别ILD的发生率为12.1%，多数为1-2级，中位发生时间为210.5天 [1] 。针对这一风险，相关指南与共识已形成成熟的管理路径，以定期影像学监测为基础，依据事件分级采取暂停给药、糖皮质激素干预或永久停药等分层措施 [18] 。值得注意的是，DB09研究方案允许因非疾病进展原因停用T-DXd+P的患者转换为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗维持治疗，8.7%的患者经此路径延续了抗HER2治疗，保障了治疗的连续性 [1] 。
心脏安全性方面，T-DXd+P组左心室功能障碍的发生率为11.0%，此类事件多可通过定期心脏超声监测与及时干预实现管理 [1] 。2026年ASCO年会的探索性分析进一步显示，按暴露时间校正后，各缓解深度亚组的≥3级药物相关不良事件发生率总体相近，获得深度缓解的患者并未因更长的治疗时间而承受更高的严重毒性负担 [17] 。总体而言，T-DXd+P方案一线长期治疗的安全性问题并非无章可循，其不良事件特征明确、发生时间可预期，监测与干预均有成熟路径，为长期的治疗提供了可行性保障。
破局后线困局——PFS2趋势向好，post-T-DXd探索持续铺展
上述疗效与安全性回答了T-DXd+P在HER2阳性晚期乳腺癌一线“能否长期使用”的问题，而全程管理的最后一环，是进展之后的治疗安排。DB09研究的PFS2对此给出了初步回答，T-DXd+P组的PFS2尚未达到中位值，THP组为36.5个月（HR 0.60），提示一线T-DXd+P方案的获益并未以牺牲后续治疗为代价 [12] 。
当然，T-DXd进展后的治疗选择探索也正逐步开展。现有证据提示，T-DXd耐药是多层次事件 [19] 。在靶点层面，DAISY研究显示，约65%的耐药患者出现HER2表达下调，ADC的锚定基础被削弱 [20] ；在载荷层面，拓扑异构酶I（TOP1）突变的检出提示载荷靶向通路同样参与耐药形成 [21] ；肿瘤微环境的改变则进一步增加了耐药的复杂性。
机制的解析直接塑造了进展后的用药原则。真实世界研究显示，序贯使用两种ADC时，靶点与载荷均重叠的组合交叉耐药比例最高，而更换载荷类型可在一定程度上规避这一问题 [21,22] 。与此同时，耐药并不等于抗HER2治疗的终结。DESTINY-Breast03研究的长期随访显示，T-DXd治疗进展后，患者仍可从T-DM1、酪氨酸激酶抑制剂等抗HER2方案中获益 [11] 。法国多中心真实世界研究中，T-DXd经治后接受图卡替尼联合曲妥珠单抗与卡培他滨治疗的患者，中位PFS为4.7个月，中位OS为13.4个月 [23] 。这些结果提示，多数患者的后线治疗并非无药可用，关键在于依据耐药机制选择差异化的承接方案。
图5 T-DXd耐药后综合治疗策略的讨论
面向未来，有研究者提出了“ADC-非ADC-ADC”的三步序贯设想，即在T-DXd进展后先换用机制不同的治疗方案，再在合适时机重新引入ADC类药物，以期延长全程治疗获益 [19] 。此外，更具针对性的探索正在多个方向铺展。新一代ADC尝试通过更换靶点或载荷规避交叉耐药，联合策略依据耐药机制匹配相应的搭档药物。可以预见，随着一线格局的重塑，后线治疗的坐标也将随之重建，共同构成患者全程管理的完整闭环。
总结与展望
DB09研究为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗带来的改变，不止于一项方案对另一项方案的替代，而在于治疗目标的整体抬升。十余年来，一线治疗的评价重心是疾病控制时间的延长，而深度缓解证据的积累，使“接近临床治愈”从愿景转变为可验证、可复制的治疗目标。从疗效到安全性，从一线获益到后线承接，现有证据已在各个环节为T-DXd+P方案的一线应用提供了支撑。
这一领域的探索远未抵达终点。深度缓解能否真正转化为长期生存乃至治愈，有待总生存期数据的成熟加以检验；缓解深度分层能否进入常规疗效评价体系，动态生物标志物监测能否指导治疗强度调整与序贯决策优化，将共同影响下一阶段格局的走向。可以预见，随着证据链条的不断延长，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗将越来越接近长期疾病管理乃至治愈的轨道。
专家简介
李烦繁 教授
安徽医科大学第二附属医院
• 主任医师、副教授、博士、博士研究生导师
• 肿瘤学教研室主任、肿瘤四病区主任
• 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
• 中国抗癌学会第一届乳腺肿瘤整合康复专业委员会委员
• 中国抗癌学会第一届乳腺癌整合防筛专业委员会委员
• 中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组常委
• 安徽省医学会肿瘤学分会新靶点药物学组组长
• 安徽省抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会副主委
• 安徽省第一届卫生健康杰出人才
• 安徽省日间医疗管理质控中心专家委员会肿瘤日间专家组副组长
• 安徽省医学会医学科技专家库肿瘤学专业中青年突出专家
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* 本内容来自于北京慢性病防治与健康教育研究会的健康中国慢性病管理行动项目——肿瘤前沿进展与临床提升行动，感谢第一三共（中国）投资有限公司支持。
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